摘要：

目的：敗血癥被定義為一種危及生命的器官功能障礙，由宿主對感染的反應失調引起。盡管人們在了解敗血癥的病理生理學方面取得了很大進展，但仍需進一步探討和研究其詳細的治療機制。自噬和內質網應激是敗血癥復雜調控網絡中的兩個途徑。在此，我們重點探討自噬和內質網應激參與氫氣（H2）保護膿毒癥誘導的器官損傷的細胞機制。

材料和方法：將雄性C57BL/6小鼠隨機分為以下幾組：對照組、盲腸結扎穿刺（CLP）組、CLP+Tunicamycin（TM）組、CLP+4-苯基丁酸（4-PBA）組、CLP+雷帕霉素（Rap）組、CLP+3-甲基腺嘌呤（3-MA）組、CLP+H2組、CLP+H2+3MA組和CLP+H2+TM組。實驗結束后，用透射電子顯微鏡檢測自噬體；蛋白PKR樣ER激酶（PERK）、p-PERK、真核翻譯起始因子-2α（eIF2α）、p-eIF2α、肌醇需要酶1α（IRE1α）、C/EBP同源蛋白（CHOP）、激活轉錄因子（ATF）、通過Westernblot檢測了XBP-1、微管相關蛋白1light（LC3）、Beclin1、PTEN誘導的假定激酶1（PINK1）、Parkin和核因子卡巴B（NF-κb）p65亞基；檢測肺中髓過氧化物酶（MPO）活性、支氣管肺泡灌洗液（BAL）總蛋白、肺干濕比、血清生化指標、7天存活率以及肺、肝、腎的病理損傷評分；并通過酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測細胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6和高遷移率組盒蛋白（HMGB）。

結果：我們證實敗血癥會誘發內質網應激。此外，我們還發現內質網的增加會損害膿毒癥小鼠的自噬活性，而內質網應激的缺失會減輕膿毒癥小鼠的組織損傷以及肺、肝和腎的功能障礙。耐人尋味的是，氫氣通過自噬途徑緩解了內質網應激，同時也減輕了炎癥和器官損傷。結論氫氣通過自噬激活和內質網應激途徑失活，對膿毒癥引起的器官損傷起到保護作用。

引言:

敗血癥被定義為一種危及生命的器官功能障礙，由宿主對感染的反應失調引起。其特點是過度炎癥反應和免疫抑制以及體內平衡異常。就發病率和死亡率而言，敗血癥造成了巨大的全球負擔。目前，提高膿毒癥患者的生活質量和降低其死亡率仍然是醫學界面臨的艱巨挑戰。盡管在理解膿毒癥的病理生理學、對其詳細治療機制的進一步討論和研究是需要的，并有助于制定治療策略。

自噬和內質網（ER）應激是細胞復雜調控網絡中的兩個途徑。雖然它們與疾病的生理和病理狀態密切相關，但它們在細胞中的調控并非獨立存在。ER是負責蛋白質折疊、翻譯后修飾和運輸的重要細胞器。ER具有鈣儲存、脂質合成和碳水化合物代謝的功能。某些病理情況，包括敗血癥和感染，會導致未折疊或折疊錯誤的蛋白質在ER中積累，進而引起未折疊蛋白反應，破壞ER的平衡，即ER應激。當未折疊或錯誤折疊的蛋白質被釋放到細胞質中時，自噬過程可以降解這些蛋白質，使其循環利用，從而維持細胞的平衡。以往的研究表明，ER應激可通過PERK/eIF2α通路觸發自噬以防止細胞死亡。盡管一些研究顯示ER與自噬之間存在聯系，但在敗血癥中兩者之間的關系仍然難以捉摸。

自噬是細胞內降解和再循環受損細胞成分和長壽命蛋白質的主要過程，是許多疾病發病機制的一部分。耐人尋味的是，誘導自噬對膿毒癥誘發的器官損傷具有保護作用，包括心臟、肝臟、肺、腎臟和大腦。進一步的證據表明，自噬激活可通過減少肝細胞的廣泛凋亡和降低血清中轉氨酶的水平來緩解膿毒癥肝功能障礙，還可通過調節線粒體和ER的質量控制來維持線粒體的平衡和肺上皮細胞及心肌細胞的損傷，從而改善肝細胞損傷。此外，在敗血癥誘導的腎損傷中，自噬激活是一種細胞保護機制，而不是替代性細胞死亡途徑。相反，自噬失活會加速肝線粒體損傷和功能障礙，自噬受損會加劇死亡率和肺部炎癥的增加。此外，據報道，3-MA對自噬的抑制加重了ER應激誘導的神經細胞損傷，自噬和ER應激之間的交叉對話可能在神經毒性治療中發揮重要作用。因此，自噬機制參與了ER應激過程，這一話題還需要進一步討論。

盡管之前的研究和我們的研究發現氫氣通過抗炎、抗氧化應激和抗細胞凋亡機制對敗血癥和其他危重癥有保護作用，但氫氣的潛在治療機制還需要進一步討論。研究證實，氫氣可防止敗血癥引起的器官損傷、炎癥和細胞凋亡。此外，氫氣還能調節不同疾病模型中的自噬和ER應激。在肝移植后急性腎損傷期間，富含氫氣的生理鹽水激活的自噬可防止腎臟凋亡。在ER應激方面，氫氣通過抑制ER應激保護肝臟缺血再灌注損傷、心臟驟停后的神經功能和炎癥性腸病。雖然氫氣似乎能介導自噬或ER應激，但氫氣在敗血癥中調節這些過程的機制仍不清楚。在本研究中，我們主要關注自噬和ER應激的關系，以及氫氣是否通過調節這些過程來保護膿毒癥引起的器官損傷。