一氧化二氮(N2O)又稱“笑氣”，是一種無(wú)色有甜味的短效吸入性全身麻醉劑，因該氣體可使人喪失痛覺(jué)、產(chǎn)生欣快感，一些青年人把吸入“笑氣”作為尋求刺激的一種方法。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在新西蘭、美國(guó)、英國(guó)等國(guó)家，一生中使用N2O的人高達(dá)29.4%～38.6%，濫用者平均年齡在24.3歲左右，青少年“笑氣”濫用率已達(dá)12%～20%之高。流行病學(xué)研究顯示一氧化二氮可能是導(dǎo)致不育、流產(chǎn)、胎兒畸形、腫瘤的危險(xiǎn)因素。隨著媒體對(duì)中國(guó)留學(xué)生海外吸“笑氣”成癮的相關(guān)報(bào)道日益增多，我國(guó)逐漸意識(shí)到“笑氣”濫用的嚴(yán)重危害。

吸入的“笑氣”不與血紅蛋白結(jié)合，僅以物理狀態(tài)溶解于血液中，絕大多數(shù)以原形隨呼吸排出體內(nèi)，只有少量經(jīng)皮膚蒸發(fā)，微量會(huì)在尿道或腸道中經(jīng)細(xì)菌的生物作用分解為氮和亞硝酸鹽等，并隨尿液、糞便排到體外。急性一氧化二氮中毒或高濃度一氧化二氮可以引起低血壓、肺損傷導(dǎo)致缺氧窒息等。因吸入一氧化二氮造成的“欣快感”持續(xù)時(shí)間很短，吸食者會(huì)反復(fù)吸入，根據(jù)道爾頓的分壓定律，吸入大量“笑氣”之后，同一時(shí)間內(nèi)，吸到肺里的氧氣就會(huì)相應(yīng)減少，長(zhǎng)期吸入就會(huì)出現(xiàn)慢性中毒，導(dǎo)致缺氧，繼而出現(xiàn)高血壓、心臟病及暈厥等，嚴(yán)重者有窒息的風(fēng)險(xiǎn)。另外，長(zhǎng)期吸入一氧化二氮可以引起貧血、顱腦病變、脊髓亞急性聯(lián)合變性、多發(fā)性周圍神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)損害。嚴(yán)重的情況下會(huì)造成精神異常，如精神錯(cuò)亂、抑郁或嗜睡等，甚至導(dǎo)致死亡。慢性N2O中毒與其影響維生素B12代謝有關(guān)。一氧化二氮可以氧化維生素B12中的鈷離子，使其成為其他鈷胺素類似物，并被優(yōu)先排出體內(nèi)，從而引起維生素B12缺乏并失活，經(jīng)過(guò)快速抑制蛋氨酸合成酶活性，使甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)減少等一系列酶促反應(yīng)導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血或髓鞘脫失。同時(shí)，通過(guò)一系列連鎖反應(yīng)，血漿中甲基丙二酰輔酶A和同型半胱氨酸蓄積，造成甲基丙二酸血癥或甲基丙二酸尿癥和高同型半胱氨酸血癥，并且呈劑量相關(guān)性。正常情況下，當(dāng)體內(nèi)有大量的維生素B12儲(chǔ)備時(shí)，應(yīng)用一氧化二氮進(jìn)行麻醉不會(huì)引起上述臨床癥狀，通常僅發(fā)生于有潛在維生素B12缺乏的患者中。Duque等認(rèn)為一氧化二氮在腸道中被維生素B12還原為氮?dú)猓S之生成的羥基自由基可以使蛋氨酸合成酶失活從而導(dǎo)致髓鞘合成和代謝障礙。一些研究者認(rèn)為一氧化二氮可以改變抗γ-氨基丁酸A型受體(GABAAR)、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、5-羥色胺受體(5-HTR)和阿片受體等功能，產(chǎn)生包括神經(jīng)元壞死和細(xì)胞凋亡的神經(jīng)損害。

N2O暴露致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷機(jī)制

N2O暴露引起的中毒分為急性與慢性。N2O在血液中的溶解度極低，在被代謝到最低濃度后，往往迅速通過(guò)肺部排出體外。因此，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的N2O急性中毒多與心血管變異和密閉式面罩吸入或密閉環(huán)境有關(guān)。當(dāng)N2O暴露濃度過(guò)高時(shí)，N2O從血液擴(kuò)散到肺泡，造成低氧血癥、昏迷和死亡。Potocka-Banas等通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)致死原因?yàn)槟X水腫、肺水腫和急性缺氧導(dǎo)致的心肌病變。

N2O的慢性毒副作用機(jī)制是N2O能不可逆地滅活甲鈷胺（Vit B12），導(dǎo)致功能性Vit B12缺乏癥。一價(jià)鈷胺由Vit B12轉(zhuǎn)化而來(lái)，是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代謝中的主要輔酶，使5-甲基-甲基四氫葉酸（5-甲基-THF）轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸（tetrahydro folic acid，THF），再將Hcy轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼幔鸬街匾霓D(zhuǎn)甲基化作用，生成甲基化產(chǎn)物如膽堿、核糖核酸、髓鞘堿性磷酸酶、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子，與神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)。一方面，N2O氧化一價(jià)鈷胺，使一碳代謝受阻，抑制Hcy轉(zhuǎn)化成甲硫氨酸，導(dǎo)致鞘磷脂合成障礙，影響神經(jīng)髓鞘合成;另一方面，5-甲基-THF轉(zhuǎn)化為THF能力受損，DNA的合成受損，導(dǎo)致巨幼細(xì)胞性貧血。另外，Hathout等認(rèn)為甲基化障礙不能完全解釋N2O暴露導(dǎo)致的神經(jīng)病理學(xué)改變，認(rèn)為發(fā)病機(jī)制可能與輔酶的作用無(wú)關(guān)，而與Vit B12功能障礙或缺乏導(dǎo)致的細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子失衡有關(guān)。

除此之外，血清葉酸水平降低和高Hcy血癥引起的代謝紊亂可導(dǎo)致認(rèn)知功能的障礙，另外高Hcy血癥也是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn);N2O作為N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑也可誘發(fā)精神癥狀;N2O長(zhǎng)期暴露可能存在慢性缺氧致皮質(zhì)萎縮，錐體外系和小腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，也可能導(dǎo)致精神癥狀。另外，氧化應(yīng)激也可能在N2O暴露后髓鞘的損傷、神經(jīng)元丟失中起作用。

一氧化二氮中毒患者既往都常有N2O濫用史或職業(yè)暴露史，因累及不同系統(tǒng)而臨床表現(xiàn)各異。累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)類似于脊髓病變?nèi)鐏喖毙月?lián)合變性、中毒性腦病、周圍神經(jīng)病、小腦性共濟(jì)失調(diào)或錐體外系樣癥狀等；累及自主神經(jīng)系統(tǒng)常出現(xiàn)括約肌功能障礙或性功能障礙；神經(jīng)精神方面可表現(xiàn)為不同程度的抑郁、記憶力下降、譫妄、伴有視幻覺(jué)或聽(tīng)幻覺(jué)等。總的來(lái)說(shuō)N2O吸入量與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。N2O致神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)患者血常規(guī)可出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血的表現(xiàn)，如平均紅細(xì)胞體積正常或增大、伴血漿維生素B12和甲硫氨酸水平下降、甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高等，但該檢查不具有特異性。腦脊液生化檢查可有白細(xì)胞、蛋白輕度升高,也可完全正常。影像學(xué)方面根據(jù)其累及部位不同而不同，累及部位與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。N2O中毒累及顱腦，頭部MRI也可表現(xiàn)為腦白質(zhì)彌漫性脫髓鞘性改變或腦溝裂變寬加深。脊髓受累時(shí)，多累及下頸段和上胸段的皮質(zhì)脊髓束和脊髓后索，在MRI-T2WI為高信號(hào)，軸位上為“倒V”征，增強(qiáng)掃描一般不強(qiáng)化。也有增強(qiáng)掃描軸位可見(jiàn)脊髓背側(cè)“強(qiáng)化倒V”征的報(bào)道。肌電圖可表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端肌肉失神經(jīng)支配，神經(jīng)傳導(dǎo)速度可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅降低，誘發(fā)電位潛伏期延長(zhǎng)等。N2O中毒性神經(jīng)病的診斷需要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查或神經(jīng)電生理檢查等。治療上應(yīng)避免繼續(xù)使用N2O并大量補(bǔ)充維生素B12。患者恢復(fù)程度取決于神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度，大部分患者經(jīng)積極治療后生理功能可恢復(fù)正常，僅有少許患者留有后遺癥，個(gè)別患者生活不能自理，甚至出現(xiàn)心臟停搏、猝死。本文報(bào)道的8例患者均具有3 m到1 y的N2O接觸史，出現(xiàn)了中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)不同程度受累的臨床癥狀，2例患者有神經(jīng)精神方面異常。實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)維生素B12均降低,同型半胱氨酸均升高；3例患者血常規(guī)出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血；4例患者頭部磁共振表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘改變及腦萎縮；2例患者頸髓磁共振表現(xiàn)為下頸段在MRI-T2WI為高信號(hào)，軸位上為“倒V”征；3例患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。8例患者均否認(rèn)胃腸疾病病史，結(jié)合壁細(xì)胞抗體、內(nèi)因子抗體及胃泌素分泌細(xì)胞抗體檢測(cè)均為陰性，除外如內(nèi)因子缺乏或不足導(dǎo)致的惡性貧血、各種吸收障礙綜合征；該患無(wú)其他藥物、毒物或化學(xué)物質(zhì)過(guò)量接觸史，故除外上述物質(zhì)導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。8例患者應(yīng)用維生素B12、甲鈷胺或腺苷鈷胺等治療癥狀均具有不同程度緩解，預(yù)后較好，生理功能基本恢復(fù)正常。

可見(jiàn)，一氧化二氮濫用儼然成為精神麻醉藥品監(jiān)管的隱患，青少年長(zhǎng)期吸入一氧化二氮導(dǎo)致巨幼細(xì)胞性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損傷已屢見(jiàn)不鮮，醫(yī)務(wù)工作者在臨床工作中應(yīng)加以重視，詳問(wèn)病史，以防漏診。