腸道病原體感染的易感性受宿主和微生物群相關防御系統的調節。宿主的生理機能和免疫力會影響消化道的不同生境，從而在整個消化道中篩選出最合適的微生物群落。然后，微生物群通過訓練宿主免疫力和阻止潛在病原體獲得在腸道內生長所需的資源和營養位，在一定程度上起到了抵抗病原體定植的作用。然而，許多腸道病原體已經進化出毒力系統，通過在腸道中設計不同的生長壁龕來避免微生物群介導的定植阻力。這種機制通常仍需要足夠數量的病原體到達下腸，才能引發宿主的實質性反應，從而改變腸道環境。鑒于這種限制，宿主內在的防御系統必須能迅速限制攝入微生物的存活（尤其是在上消化道），以保持對感染的最大防御能力。這種類型的抵抗力主要由先天產生和分泌的具有抗菌特性的化合物提供，如宿主衍生的抗菌肽、膽汁中的各種成分和胃酸。病原體要感染宿主并導致疾病，最終必須避免或避開抗菌防御系統和營養限制的共同作用。

我們之前的研究表明，感染了瘧原蟲（一種在紅細胞感染狀態下在血液中復制的病原體）的小鼠對NTS定殖的易感性增加。本文的研究結果將沙門氏菌的植入與之前未報道的、在感染瘧原蟲期間與炎癥信號相關的胃酸長期減少聯系起來，從而加深了我們對瘧疾如何影響病原體定植抗性的理解。

健康動物胃中的低pH值是許多細菌病原體定植的重要瓶頸，包括鼠傷寒沙門氏菌和相關細菌。質子泵抑制劑等影響人類胃酸分泌的藥物被認為是改變腸道微生物群和增加腸道感染病原體（包括沙門氏菌等）易感性的風險因素。在我們的模型中，瘧疾期間胃酸pH值過高與感染后鼠傷寒沙門氏菌數量增加有關，而在鼠傷寒沙門氏菌接種前外源性刺激胃酸分泌可迅速恢復對定植的抵抗力，這表明寄生蟲誘導的低氯酸血癥是導致二次感染易感性增加的原因。

通常情況下，胃腺頂細胞會受到附近細胞釋放的組胺、胃泌素和乙酰膽堿的聯合刺激，導致頂細胞的H+/K+-ATPase質子泵向頂端轉移，從而使胃酸分泌活躍地進入胃腔。體生長抑素是胃酸分泌的主要激素抑制劑，它直接作用于胃頂細胞，并間接抑制腸石蠟樣細胞釋放組胺。為了支持瘧原蟲感染改變胃酸釋放正常信號的觀點，我們發現寄生蟲感染小鼠的胃組織中體生長抑素表達增加，而胃泌素表達減少，這表明胃頂葉細胞刺激減少是胃pH值升高的潛在機制。這一機制與我們的研究結果一致，即頂葉細胞豐度不變，H2R激動劑的刺激導致胃酸分泌。

在胃幽門螺旋桿菌感染的情況下，局部產生的促炎細胞因子，包括TNF-α，可影響并抑制胃頂葉細胞分泌胃酸。我們的研究結果將這一概念延伸到了寄生蟲感染，因為在瘧原蟲感染期間，抗體阻斷TNF-α信號足以維持正常的胃酸度和定植抵抗力。已知TNF-α也參與了小鼠和人類對瘧疾的先天性免疫反應，并且似乎有助于限制寄生蟲在宿主細胞中的復制，這支持了我們的數據，即用TNF-α阻斷抗體處理的小鼠會出現較高的循環寄生蟲血癥。這種炎癥細胞因子反應可能是我們的模型與人類瘧疾相關的播散性沙門氏菌病易感性之間的共同機制。目前仍不清楚低酸性環境是否會直接或間接（如通過改變消化或維生素的可用性）影響微生物群的其他部分，從而產生之前觀察到的微生物群落組成的變化，或者這些變化是否是瘧原蟲感染對消化道的額外影響的結果。

在撒哈拉以南非洲，瘧疾與兒童全身性NTS感染的風險較高有關。雖然先前在小鼠模型中的工作有助于闡明對瘧原蟲的免疫反應元素如何促進鼠傷寒沙門氏菌的全身感染，但我們目前的研究結果表明，瘧原蟲相關的胃酸過少癥的額外機制是潛在的瘧疾增加了對鼠傷寒沙門氏菌定植的易感性。這種初始細菌殺傷力的普遍降低尤其有利于目前在非洲流行的耐多藥ST313分離物，它們表現出基因組降解和炎癥激活能力降低。誘導炎癥被公認為是NTS在宿主體內定殖的通常策略的一部分，但無法誘導大量腸道炎癥反應的無毒鼠傷寒桿菌卻顯示出了與瘧原蟲相當的定殖增強效應。這表明，在瘧疾的情況下，胃和腸道上部對細菌的殺傷力降低，可以彌補在目前流通的菌株中發現的NTS致病基因缺陷。此外，與瘧疾相關的定植抗性抑制可能有助于澄清為什么這種明顯的缺陷沒有被該區域的選擇性壓力所消除，從而使其向腸外致病的生活方式發展，并最終增加高風險血流NTS感染的幾率。