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敗血癥的發病機制涉及自噬和ERS機制，但自噬和ERS在敗血癥發病機制中的關系是什么？此外，這種關系是否是氫氣治療的新型靶向機制也有待進一步探討。目前的研究表明：（1）膿毒癥誘導ERS，TM和4-PBA分別增加和減少了ERS的活性；（2）ERS的增加損害了自噬活性，但相反，自噬減弱了膿毒癥小鼠肺、肝和腎組織中的ERS活性；（3）ERS的缺失減輕了膿毒癥小鼠肺、肝和腎的組織損傷和功能障礙；(4)氫氣減輕了膿毒癥小鼠的ERS，增強了自噬活性；以及(5)氫氣通過自噬途徑減輕了ERS，緩解了炎癥，保護了器官功能障礙，并通過自噬激活和ERS途徑失活提高了存活率。

最近，人們對研究ERS在敗血癥發病機制中的調控機制越來越感興趣。ERS是ER中復雜的細胞內反應，可由某些生理病理條件觸發，包括缺血再灌注損傷、炎癥等。對此，已證實ER應激是通過位于ER膜上的三個專門的應激傳感器激活的，包括雙鏈RNA依賴性PERK（與eIF2α、ATF4和CHOP反應）、ATF6（促進產生增強ER功能的蛋白質）和IRE1（在XBP1的協同作用下發揮作用），從而介導ER應激信號通路。敗血癥是ERS激活和未折疊蛋白反應（UPR）的罪魁禍首。越來越多的研究支持這樣一種觀點，即膿毒癥引起的細胞內失衡破壞了ER的平衡并導致ERS，而后者刺激了協調的UPR信號傳導并有助于恢復ER的生理功能。Zhang等人的研究報告指出，膿毒癥誘導心臟組織中ER應激相關蛋白GRP94、CHOP和caspase-1的表達增加。此外，膿毒癥誘導的ALI可激活ERS，而抑制ERS可改善膿毒癥患者的肺功能和肺損傷。此外，HO-1激活可以通過加速PERK/eIF2-α/ATF4/CHOP通路活性來抑制內質網應激。

與其他觀察結果一致，本研究數據顯示，中電誘導的敗血癥可引起肺組織中ERS相關標志物p-PERK、p-eIF2α和IRE1α的上調，且呈時間依賴性；4-PBA可抑制敗血癥小鼠肺中p-PERK、p-eIF2α、IRE1α、XBP-1、CHOP和ATF6蛋白表達的增加；而TM可加速這些指標的表達。此外，4-PBA還能明顯減輕敗血癥引起的肺、肝、腎組織損傷和器官功能障礙，提高敗血癥小鼠的存活率。與之前的結果一樣，我們的數據支持了膿毒癥可誘導ER活化并導致ERS的觀點，當4-PBA抑制膿毒癥中的ERS時，TM進一步激活了ERS。耐人尋味的是，氫氣處理具有與4-PBA相同的效果，即氫氣通過降低膿毒癥中p-PERK、p-eIF2α、IRE1α和XBP1的表達來緩解ERS的活性。然而，TM在一定程度上逆轉了氫氣對ERS活性、器官損傷和功能障礙以及死亡率的抑制作用，這表明氫氣抑制了敗血癥誘導的ERS。

炎癥是敗血癥的主要病理生理過程之一，與敗血癥誘發的ERS密切相關。在膿毒癥中，NF-κb的p65亞基增強了促炎細胞因子的轉錄，包括TNF-α、IL-1β、IL-6等。ERS與NF-κb的p65亞基之間的相互作用可能來自這樣一種理論，即NF-κb的p65亞基的激活可能主要由IRE1介導，IRE1可與IκB激酶（IKK）結合，并通過IκB的磷酸化進一步間接激活NF-κB，或者IRE1α依賴性調節基礎IKK活性是PERK有效激活NF-κb的p65亞基的必要條件。其他研究報道，敗血癥、急性肝功能衰竭和支氣管哮喘會激活NF-κb的p65亞基和ERS，而4-PBA對ERS的抑制可緩解NF-κb的p65亞基的激活和細胞因子的過度釋放。在本研究中，我們證實了敗血癥刺激NF-κbp65亞基磷酸化和促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和HMGB1過度釋放的觀點。之前的研究報告稱，氫氣不僅能緩解敗血癥中NF-κB的活化和炎癥反應，還能通過抑制ERS的活化和活性對炎癥和缺血再灌注損傷起到保護作用。與之前的研究結果一致，我們的研究中氫處理通過減少NF-κbp65亞基的磷酸化和促炎細胞因子的釋放來抑制炎癥反應。ERS的誘導劑TM逆轉了氫氣對敗血癥的抗炎作用。這些結果表明，氫氣能夠通過抑制膿毒癥中的ERS通路來抗炎。

自噬是維持細胞和組織正常生理功能的重要過程。自噬的適度上調主要作為一種適應性反應，以保護生物體免受各種刺激。我們的研究結果表明，CLP引起的敗血癥增加了LC3、Beclin1、PINK1和Parkin的表達，這表明自噬越來越多地呈現出對敗血癥的適應性反應。新的研究表明，ERS激活與自噬過程相互作用。例如，有報道稱，在多種疾病中，eIF2α的激活是自噬激活錯誤折疊蛋白積累的必要條件。此外，eIF2α下游因子ATF4和DDIT3介導自噬激活及其靶基因轉錄對氨基酸饑餓或ER應激的響應。ERS通路的另一個關鍵蛋白ERN1/XBP1負向調節癌細胞中ER應激介導的自噬反饋回路。Yoshida等人報告稱，小鼠缺乏XBP-1可能與神經元損傷時自噬增強有關。此外，ER應激抑制劑（4-苯基丁酸鹽）或PERK敲除（ER應激的一個臂）可抑制脂多糖（LPS）激活的自噬，并加劇心肌細胞的細胞死亡。這些數據表明，ERS通過介導其關鍵通路蛋白來調節自噬狀態。相反，抑制自噬相關基因7（ATG7）會導致自噬功能受損，使肝細胞易受ERS影響并引發ERS，而ATG7的過表達可恢復或改善ER應激，從而維持骨穩態。自噬通量不足可刺激ERS激活并加重ERS誘導的細胞損傷。然而，自噬誘導劑Rap可減輕ER應激和炎癥反應，增加自噬可降低ER應激，改善高脂飲食誘導的肥胖小鼠的肝臟脂肪變性。我們目前的發現是，TM（ERS的誘導劑）處理可抑制CLP誘導的小鼠的自噬激活，這與之前的結果一致，而4-PBA（ERS的抑制劑）對自噬的影響則相反。通過服用Rap增加自噬可減輕ERS，但通過3-MA抑制自噬會加重敗血癥中的ERS。雖然自噬和ER應激可通過它們之間的交叉對話進行調控，但在膿毒癥中氫與交叉對話之間的關系還需要進一步研究。在本研究中，我們重點研究了氫氣處理后自噬和ERS之間的交叉對話，以探究上述結論。我們發現：首先，3-MA抑制自噬或TM增加ERS分別逆轉了氫氣對抑制ERS和誘導自噬的影響。其次，3-MA或TM部分逆轉了氫氣對抑制炎癥和保護器官功能障礙及存活率的影響。這些研究結果表明，膿毒癥患者的自噬和ERS之間存在相互作用，氫氣通過交叉途徑對炎癥、器官損傷和功能障礙具有保護作用。

總之，我們重點研究了自噬和ERS對敗血癥的影響，以及氫與自噬和ERS的關聯。當自噬在敗血癥中發揮更大作用時，ERS負向調節敗血癥中的炎癥、器官損傷和功能障礙。我們還發現了自噬和ERS在敗血癥中的交叉作用。此外，這種交叉對話在氫處理敗血癥中起著關鍵作用。這一結論支持了一種新的觀點，可用于理解氫氣對敗血癥的治療。