目標。諸如觸覺之類的喪失感覺，未來或許可通過沿感覺神經通路進行電刺激來恢復。當這種刺激與電子傳感器結合時，能夠為使用者提供接近自然的皮膚感覺和本體感覺反饋。從感知層面而言，對軀體感覺腦區進行微刺激會產生局部的、特定模態的感覺，并且已有多項關于其可辨別性的時空參數研究。然而，目前缺乏通過多通道微刺激將大量自然產生的刺激編碼為仿生感知的系統方法。更具體地說，生成用于明確誘發自然神經激活的時空模式尚未得到探索。方法。我們通過首先對多通道微刺激與下游神經反應之間的動態輸入-輸出關系進行建模，然后優化輸入模式以盡可能接近地重現自然發生的觸覺反應來解決這一問題。主要結果。我們在此表明，這種優化在麻醉大鼠的S1皮層中產生的反應與自然觸覺刺激誘發的反應高度相似。此外，觸覺刺激的壓力和位置信息都被發現得到了高度保留。意義。我們的研究結果表明，目前提出的刺激優化方法在恢復自然水平的感覺方面具有巨大潛力。

一、引言

有朝一日，軀體感覺的喪失或許可以通過對中樞神經系統的直接電刺激來治療。在動物模型中，評估微刺激誘發感覺的自然度頗具難度，因為這在很大程度上需要訓練動物將這些感覺報告為在某些方面比自然刺激“更高”或“更低”的概念。例如，有研究表明，觸覺壓力的靜態非線性轉換可匹配自然觸覺實驗中的檢測率和相對幅度辨別率。受試者同樣可以報告空間比較（如“更偏向內側”）。其他研究則探討了對微刺激時間模式、空間變化和隨機程度變化的敏感性。

盡管這些心理物理學研究顯示了此類誘發感覺的可辨別潛力，但研究中常用的簡單啟發式選擇脈沖模式（通常一次僅涉及單個電極）可能不足以重現自然的皮層激活和自然感覺。事實上，在人類中，向腹尾丘腦的單個電極施加恒定幅度的脈沖序列會誘發具有位置和模態特異性但“不自然”的感知。盡管此類信號可在腦機接口中提供有用反饋，但開發更具仿生特性的時空模式仍是一個待解決的問題。隨著這些模式復雜性的增加，通過心理物理學方法在動物中評估性能的難度也隨之增加，甚至可能達到不可行的程度。

提高微刺激誘發感覺真實感的一種可能方法是使用針對受試者、植入電極和神經元回路狀態的動態仿生編碼算法。一種相對簡單的方法是在每個電極上根據預測的自然發放率注入電流脈沖。有研究人員采用這種方法來復制受損海馬區的放電活動，另有研究顯示，當將其應用于植入背根神經節的電極時，該方法可以自然的方式調節皮層活動。遺憾的是，這些方法基于刺激脈沖與誘發動作電位之間存在一一對應的假設。電生理證據表明，每個脈沖實際上會產生涉及許多細胞的時空活動模糊。事實上，對于可能用于誘發感知的電流范圍，單個微電極會對其導電區域30–100μm內的神經元元件產生直接影響。

鑒于這些效應，更合理的方法是在目標神經元群的上游位置傳遞微刺激脈沖模式，以跨突觸方式誘導所需的下游激活。為此，我們開發了一種基于模型的控制方法，能夠通過優化的丘腦內微刺激（ITMS）模式在軀體感覺皮層中誘發自然反應。這些模式在時空上類似于自然的放電率，其誘發的反應保留了大部分觸覺參數信息。

二、方法

本研究植入了兩個獨立的微電極陣列（見圖2(a)–(b)），以便同步記錄和刺激。第一個微電極陣列位于前肢VPL丘腦的代表區，用于傳遞微刺激；第二個微電極陣列位于S1的相應投射區域，用于測量刺激（自然觸覺或微刺激）期間的持續神經活動。

我們在大鼠中研究了以下步驟（見圖1）。獲取一組對不同壓力、持續時間和位置的矩形皮膚凹陷的下游響應，作為模板。然后，發送探測性ITMS（刺激刺激），并利用這些神經響應訓練VPL微刺激效應的線性狀態空間模型。之后，控制器優化一組脈沖模式，使其在模型中盡可能接近自然下游響應。然后將最優模式應用于VPL，記錄響應，并評估響應的相似性。在此，我們考慮局部場電位(LFP)的多電極記錄。作為替代方案，可以使用脈沖序列或脈沖計數集，但作為連續信號，LFP更易于狀態空間建模。此外，我們可以使用均方誤差和相關性作為可進行高效凸優化的指標。本研究專注于表征神經系統對自然觸覺和優化微刺激的反應及其相似性。研究其在行為上帶來的性能提升留待未來研究。

圖1.實驗時間線。ITMS：丘腦內微刺激。

01.手術方法

所有動物實驗程序均經紐約州立大學下州醫學中心動物護理和使用委員會批準。在urethane麻醉下，對9只雌性Long-Evans大鼠（250–350 g）進行急性手術，在丘腦腹后外側核（VPL）和初級軀體感覺皮層（S1）植入電極陣列（見圖2(b)）。在前6只動物中，VPL的微電極陣列（MicroProbes Inc.）為2×8網格，由70%鉑和30%銥制成，直徑75μm，行間距500μm，行內電極間距250μm。柄長根據大鼠VPL的輪廓定制。兩行完全相同，從內側到外側，每行的軸長為{8,8,8,8,8,7.8,7.6,7.4}mm。在剩余的動物中，我們在VPL使用了32通道4柄多觸點硅基陣列（NeuroNexus A4x8-10mm-200-500-703-CM32）。由于該陣列在VPL中具有更高的觸點密度和更小的插入力，因此取代了傳統的微線陣列。每柄包含8個觸點，間距200μm。在植入過程中，我們發現2–4個柄在部分觸點上捕捉到對觸覺的動作電位反應，這與已知的大鼠VPL圖譜一致。

在前三只動物中，皮層電極陣列（Blackrock Microsystems）為32通道猶他陣列（見圖2(b)）。電極排列成6×6網格（不含四個角），每個電極長1.5 mm，間距400μm。在剩余的6只動物中，我們改用4柄硅基多觸點陣列（NeuroNexus A4x8-5mm-100-400-703-CM32）。該陣列使我們能夠沿背腹軸測量活動，這是猶他陣列無法實現的空間維度。這使我們不僅可以在皮層表面，還可以在不同皮層層測試我們的優化效果。電極陣列使用立體定位坐標定位到S1的手指區域（前囟外側4.0 mm，前0.5 mm）。VPL電極陣列以VPL內側分區手部表征的立體定位坐標為中心。

圖2.(a)對前爪腹面不同觸摸部位施加的自然觸覺刺激。(b)通過初級軀體感覺皮層（S1）場電位和丘腦腹后外側核（VPL）放電率測量的觸摸反應。(c)通過VPL陣列施加的多通道微刺激，同時在S1記錄局部場電位（LFP）。（插圖）微刺激模式參數化：對于每個通道，脈沖串的幅度由包絡信號調制。每個刺激通道對應相鄰的電極對。(d)微刺激建模序列示例（上）、對應的S1反應軌跡（中）和線性模型輸出（下）。

為了在插入陣列后恢復穩定的神經活動，我們在插入后等待2小時再開始神經記錄和刺激，并通過小劑量補充urethane維持穩定的麻醉平面。