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Increasing carbohydrate oxidation improves contractile reserves and prevents hypertrophy in porcine right heart failure
增加碳水化合物氧化可改善收縮儲備并防止豬右心衰竭肥大
來源：Scientific Reports | (2020) 10:8158
1. 摘要核心內容
論文摘要指出：心衰時心肌代謝改變（如丙酮酸脫氫酶PDH通量降低）導致能量供應不足，損害收縮功能。研究通過豬右心衰模型（右心室容量超負荷）驗證代謝療法：
干預方法：二氯乙酸（DCA）抑制丙酮酸脫氫酶激酶（PDK），增強PDH介導的碳水化合物氧化；
核心發現：
DCA顯著降低心肌肥厚（右心室質量↓24%，圖2d）；
改善收縮儲備（多巴酚丁胺應激下射血分數增幅：右室15% vs 非治療組1.4%，圖2g）；
提高PDH通量（靜息↑45%，應激↑76%，圖3c）；
增強線粒體呼吸（狀態3耗氧率↑79%，圖4a）。
結論：靶向PDK的代謝療法可改善心衰心肌能量代謝和功能儲備。
2. 研究目的
解決心衰代謝治療瓶頸：
1.機制不明：早期心衰代謝變化（如PDH抑制）是否直接導致功能衰退尚不明確；
2.臨床轉化難：缺乏大動物模型驗證代謝干預對收縮儲備的改善作用；
3.評估技術局限：建立體內代謝-功能動態關聯方法（超極化MRS + 應激MRI）。
3. 研究思路
采用豬右心室容量超負荷模型（模擬臨床肺返流）：
1.模型建立：手術縫合肺動脈瓣葉→19周容量超負荷→右心衰（n=10）；
2.干預分組：
DCA組（n=5）：50mg/kg/天口服7周；
非治療組（n=5）；
對照組（n=5）。
3.體內評估：
超極化13C-丙酮酸MRS：量化PDH/LDH通量（圖3a）；
多巴酚丁胺應激MRI：測量靜息/應激下雙心室射血分數（圖2f-g）；
4.離體驗證：
線粒體呼吸測定（Unisense電極，圖4a）；
PDH酶活性/基因表達（圖3e，表2）；
氧化應激標志物（TBARS，圖4d）。
4. 測量數據及研究意義
（1）結構功能改善（來自圖2）
數據：
DCA組右心室質量↓24%（20.9g vs 27.8g，P=0.009），接近對照組（圖2d）；
應激射血分數增幅：右室15% vs 非治療組1.4%（P<0.001，圖2g）。
意義：首次在大動物證實代謝干預減輕肥厚+改善收縮儲備。
（2）代謝通路激活（來自圖3）
數據：
DCA組PDH通量恢復至對照水平（靜息↑45%，應激↑76%，圖3c）；
PDH酶活性↑（右室P=0.015，圖3e）；
心肌pH↑（應激下7.2 vs 非治療組6.9，圖3d）。
意義：DCA通過抑制PDK直接增強碳水化合物氧化，糾正酸中毒。
（3）線粒體功能提升（來自圖4）
數據：
狀態3呼吸率：DCA組↑79%（1888 vs 1058 nmol/mg/h，P=0.003，圖4a）；
與體內PDH通量強相關（r=0.77，P=0.002，圖4b）。
意義：代謝-線粒體功能耦合是改善能量儲備的核心機制。
（4）分子機制驗證（來自表2）
數據：
LCAD表達↓（脂肪酸氧化減弱，P=0.011）；
PDK4蛋白無變化（P=0.9），排除基因層面調控。
意義：DCA作用不依賴PDK表達，直接通過酶活性調節。
5. 結論
1.機制創新：DCA通過抑制PDK→增強PDH通量→改善碳水化合物氧化→提升能量儲備；
2.功能獲益：收縮儲備改善（應激射血分數↑）和肥厚減輕（右室質量↓）；
3.轉化價值：
超極化MRS+應激MRI可評估代謝-功能關聯；
DCA是潛在慢性心衰代謝療法（尤其早期干預）。
6. 丹麥Unisense電極的研究意義
在線粒體呼吸測定中發揮關鍵作用（方法部分）：
"The respiration of isolated cardiac mitochondria was assessed in a closed chamber system (Unisense)"
核心貢獻：
1.精準量化耗氧率：作為離體金標準，提供狀態3呼吸率（圖4a），直接證實DCA提升線粒體功能（↑79%）；
2.驗證體內數據：Unisense測得耗氧率與超極化MRS的PDH通量強相關（r=0.77，P=0.002，圖4b），支撐超極化技術可靠性；
3.機制解析：
排除線粒體生物合成影響（檸檬酸合酶活性不變，圖4c）；
排除氧化應激（TBARS不變，圖4d），定位DCA作用在線粒體功能本身。
領域價值：為心衰代謝研究提供可重復的離體評估標準，推動靶向線粒體的治療開發。