Brain interstitial pH changes in the subacute phase of hypoxic-ischemic encephalopathy in newborn pigs

新生豬缺氧缺血性腦病亞急性期腦間質 pH 值變化

來源：PLOS ONE May 29, 2020

 

1. 摘要核心內容

 

摘要指出，腦間質pH（pHbrain）變化在新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的神經元損傷機制中起關鍵作用。新生豬是研究HIE的成熟大型動物模型，但pHbrain數據僅限于圍產期窒息（PA）及即刻復蘇階段。本研究首次量化了PA后24小時亞急性期的pHbrain動態變化，發現：

 

PA期間pHbrain從7.21 ± 0.03驟降至5.94 ± 0.11（嚴重酸中毒）；

 

復蘇后29.4 ± 5.5分鐘內恢復至pH 7.0，24小時內穩定于基線水平（無繼發性波動）；

 

神經病理學證實神經元損傷，但損傷與pHbrain異常或低PaCO?無關。

 

2. 研究目的

 

填補新生豬HIE模型中pHbrain長期監測的空白，明確亞急性期（24小時）pHbrain變化模式及其與神經元損傷的關系，驗證該模型能否模擬人類HIE患者常見的繼發性腦堿中毒現象。

3. 研究思路

 

1.動物模型：16頭新生豬（≤1日齡），13頭接受PA（6% O?/20% CO?通氣20分鐘），隨后24小時空氣復蘇。

2.生理監測：全程控制體溫、血壓、血氣等參數（圖3）。

 

 

3.pHbrain測量：

 

技術：采用丹麥Unisense pH微電極（尖端50μm）植入頂葉皮層，4Hz采樣率連續記錄（圖1）。

 

時間窗：分階段覆蓋PA期、復蘇早期（1–4小時）、中期（8–14小時）、后期（20–24小時）。

4. 對照實驗：3頭豬接受梯度高碳酸刺激（5%–20% CO?），驗證PaCO?與pHbrain相關性（圖5）。

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5.終點驗證：24小時后取腦組織進行神經病理學評分（圖4）。

 

 

4. 測量數據及研究意義

（1）生理參數與血氣分析（來自圖3）

 

數據：

 

PA期間：PaO?從65±4降至23±1 mmHg（缺氧），PaCO?從37±3升至160±6 mmHg（高碳酸血癥），乳酸從1.6±0.3升至10.3±0.7 mmol/L（代謝性酸中毒），動脈血pH（pHa）從7.53降至6.79。

 

復蘇后：4小時內基本恢復（除PaCO?輕度升高）。

 

意義：

 

證實模型成功模擬臨床嚴重PA（pH<7.0，堿缺失>12mmol/L）；

 

排除體溫、血壓等混雜因素對pHbrain的影響（圖3A-D）。

 

（2）pHbrain動態變化（來自圖1）

 

數據：

 

PA期：pHbrain從7.21持續降至5.94（ΔpH>1.27），酸中毒程度遠超pHa（差值>0.8單位）。

 

復蘇期：快速恢復至基線，24小時內無顯著波動（圖1B）。

 

意義：

 

揭示PA誘發極端腦酸中毒（pH<6.0）可直接損傷神經元；

 

否定"繼發性pHbrain異常導致HIE損傷"的假說。

 

（3）神經病理損傷（來自圖4）

 

數據：

 

皮質神經元損傷評分中位數3–5分（中度-重度）；

 

海馬CA1區、丘腦、殼核損傷率20%–30%（圖4B-C）。

 

意義：

 

證實PA導致廣泛腦損傷，與既往研究一致；

 

損傷與pHbrain恢復后的穩定性形成對比，提示損傷機制獨立于亞急性期pH變化。

 

（4）高碳酸實驗（來自圖5）

 

數據：PaCO?每上升40mmHg，pHbrain降低約0.3單位（R2=0.85，線性相關）。

 

意義：

 

量化呼吸性酸中毒對pHbrain的貢獻（PA期間約60% pH下降歸因于高碳酸血癥）；

 

驗證Unisense電極對PaCO?變化的敏感性與準確性。

 

5. Unisense電極數據的獨特研究意義

 

 

高時空分辨率：首次在大型動物HIE模型中實現實時（4Hz）、長時程（24小時） pHbrain監測，克服了MRS技術時間分辨率低、無法區分細胞內/外pH的局限。

 

揭示病理機制：

 

發現pHbrain與pHa的顯著差異（>0.8單位），證明血腦屏障H?梯度維持功能完整（PA未破壞屏障）；

 

復蘇后快速恢復（30分鐘內升至pH 7.0）提示腦血管調節能力未受損，排除持續低灌注導致的繼發酸中毒。

 

指導臨床實踐：

 

本模型通過機械通氣維持正常PaCO?，避免了人類HIE患兒常見的"復蘇后低碳酸血癥"，這可能是pHbrain無繼發波動的原因，支持臨床避免過度通氣。

 

6. 結論

 

1.新生豬PA模型成功復制人類嚴重HIE的生理與病理特征；

2.PA期間極端腦酸中毒（pHbrain<6.0）是神經元損傷的直接誘因；

3.pHbrain在復蘇后快速恢復且24小時內無繼發異常，損傷機制與pH無關；

4.機械通氣維持正常PaCO?可預防繼發性pH波動，為臨床管理提供依據。