Biomineralized Biohybrid Algae for Tumor Hypoxia Modulation and Cascade Radio-Photodynamic Therapy

生物礦化雜交藻類用于腫瘤缺氧調節和級聯放射光動力治療

來源：ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 44541?44553

 

1. 論文摘要核心內容

 

本研究開發了一種新型 生物礦化藻類系統（Algae@SiO?），通過二氧化硅修飾小球藻（Chlorella vulgaris）提升其生物相容性，同時保留光合產氧能力，用于乳腺癌的放療（RT）-光動力（PDT）協同治療：

 

功能設計：Algae@SiO?通過光合作用在激光照射下原位產氧，緩解腫瘤缺氧并增強放療敏感性；其內源葉綠素可產生ROS實現級聯光動力治療（Scheme 1）。

 

多模態成像：葉綠素賦予Algae@SiO?光聲（PA）和熒光（FI）雙模成像能力，實現腫瘤靶向監測（圖4）。

 

 

協同療效：在4T1乳腺癌模型中，Algae@SiO?聯合650 nm激光和X射線（6 Gy）顯著抑制腫瘤生長（90%以上）并減少肺轉移（圖5-7）。

 

 

 

 

核心結論：Algae@SiO?是一種兼具成像、缺氧調控與協同治療的多功能生物系統，為腫瘤治療提供新策略。

 

2. 研究目的

 

1.解決腫瘤缺氧導致的放療抵抗問題，開發一種能原位產氧的遞送系統。

2.利用藻類天然葉綠素實現光動力治療，構建放療-光動力協同治療平臺。

3.通過二氧化硅礦化提升藻類生物相容性，延長體內循環時間。

 

3. 研究思路

 

1.材料合成：

 

生物礦化修飾：以F127為模板，TEOS/APTES水解在藻表面形成100-200 nm二氧化硅殼（Algae@SiO?），提升穩定性并降低細胞毒性（圖1A-G）。

 

2.功能驗證：

 

體外：驗證產氧能力（圖1I）、ROS生成（圖3）、放療增敏（圖2C-E）及細胞遷移抑制（圖2D-E）。

 

 

 

體內：通過PA/FI雙模成像示蹤腫瘤靶向（圖4），評估聯合治療（激光+RT）的抗腫瘤效果（圖5-6）。

3.機制探索：

 

缺氧緩解（HIF-1α↓，圖6G）、血管破壞（CD31↓，圖6F）及轉移抑制（圖7）。

 

4. 關鍵數據及研究意義

(1) 材料表征（圖1）

 

 

數據：

 

TEM/SEM顯示二氧化硅均勻包覆（圖1B,E），DLS尺寸1.66±0.64 μm（圖1C），zeta電位-13 mV（圖1G）。

 

意義：礦化修飾顯著降低藻類細胞毒性（293T細胞存活率>95%，圖2A），為體內應用奠定基礎。

 

(2) 產氧與缺氧緩解（圖1I, 圖4）

 

 

數據：

 

Unisense電極：證實Algae@SiO?維持藻類產氧能力（圖1I）。

 

PA成像：腫瘤內HbO?信號增強（圖4B-C），表明光合作用提升腫瘤氧合。

 

意義：直接驗證材料核心功能——通過原位產氧逆轉腫瘤缺氧，增強放療敏感性。

 

(3) 光動力效應（圖3, 圖5E）

 

 

數據：

 

DCFH-DA染色：Algae@SiO?+激光組ROS陽性率99.2%（圖3B），體內腫瘤ROS顯著升高（圖5E）。

 

意義：葉綠素作為天然光敏劑，實現級聯PDT，與放療協同殺傷腫瘤細胞。

 

(4) 抗腫瘤效果（圖5-6）

 

 

數據：

 

聯合治療組（Algae@SiO?+激光+RT）腫瘤體積抑制>90%（圖5C），HIF-1α表達降低（圖6G），肺轉移完全抑制（圖7）。

 

意義：多模態治療顯著提升療效，證實“缺氧緩解→放療增敏→PDT補殺”的級聯機制。

 

(5) 生物安全性（圖8）

 

 

數據：主要器官H&E染色未見病理損傷（圖8），體重穩定（圖5D）。

 

意義：Algae@SiO?系統具有良好生物相容性，支持臨床轉化潛力。

 

5. 結論

 

1.材料創新：二氧化硅礦化成功提升藻類生物相容性，同時保留光合活性與治療功能。

2.治療機制：Algae@SiO?通過光合產氧增敏放療，并利用葉綠素實現PDT，形成協同抗腫瘤效應。

3.應用價值：PA/FI雙模成像指導的聯合治療顯著抑制腫瘤生長與轉移，為實體瘤提供新策略。

 

6. 丹麥Unisense電極的核心價值

(1) 技術應用場景

 

 

體外產氧定量：

 

使用 Unisense氧微電極 實時監測Algae@SiO?懸浮液的氧分壓動態變化（圖1I）。

 

細胞缺氧模型驗證：

 

在1% O?條件下測量Algae@SiO?的氧生成能力（文本未附圖，但為圖2B實驗基礎）。

 

(2) 科學意義

 

 

功能確證：

 

Unisense數據直接證實礦化修飾 未損害藻類產氧活性（圖1I），消除“二氧化硅殼阻礙氣體交換”的疑慮。

 

為后續體內PA成像顯示的HbO?升高（圖4C）提供體外機制支撐。

 

治療邏輯閉環：

 

氧電極數據是“光合作用→缺氧緩解→放療增敏”理論鏈條的 核心實驗證據，保障級聯治療設計的合理性。

 

(3) 技術優勢

 

 

高靈敏度與實時性：

 

Unisense電極的 微米級探頭 可無創監測微量氧變化（如細胞懸液），避免傳統氧電極的樣本破壞。

 

跨尺度驗證：

 

體外（細胞懸液）與體內（PA成像）數據相互印證，凸顯其在銜接分子機制與活體療效中的 橋梁作用。

 

總結

 

本研究通過 Unisense電極的精準氧監測，結合多模態成像與體內外實驗，首次構建了兼具腫瘤靶向、缺氧調控與協同治療的生物礦化藻類系統。其技術貢獻在于：

 

1.機制可信度保障：Unisense數據（圖1I）為Algae@SiO?的產氧功能提供直接證據，支撐放療增敏理論。

2.治療范式創新：光合產氧聯合葉綠素-PDT，實現“缺氧逆轉→放療增敏→光動力補殺”的級聯治療（Scheme 1）。

3.轉化醫學潛力：材料低毒性（圖8）與顯著抑瘤效果（圖5-7）為臨床開發新型生物雜交系統提供可能。

 

這一工作不僅拓展了藻類在生物醫學中的應用，也為腫瘤微環境調控提供了創新思路。