Mechanisms underlying the predictive power of high skeletal muscle uptake of FDG in amyotrophic lateral sclerosis

肌萎縮側索硬化癥中骨骼肌高攝取 FDG 的預測能力的潛在機制

來源：Marini et al. EJNMMI Research (2020) 10:76

 

1. 論文摘要核心內容

 

研究通過 SOD1G93A轉基因小鼠模型（模擬人類ALS）發現：

 

骨骼肌FDG攝取顯著升高（圖1c-d），與ALS患者臨床觀察一致。

 

機制與氧化應激直接相關：

 

內質網（ER）中 H6PD酶活性增強（圖3d），激活內質網特異性磷酸戊糖途徑（ER-PPP），消耗葡萄糖生成NADPH以對抗活性氧（ROS）。

 

 

線粒體結構與功能嚴重受損（圖5a-b），導致 ATP合成減少（圖5f）和 氧消耗率（OCR）下降（圖5g）。

 

 

心肌受影響較輕：FDG攝取、氧化應激和線粒體損傷均顯著低于骨骼肌（圖6），提示病變與神經肌肉接頭或收縮模式相關。

 

 

2. 研究目的

 

探究 骨骼肌FDG高攝取的分子機制，驗證其是否反映 氧化應激 而非單純糖代謝加速，并闡明其在ALS疾病進展中的預測價值。

3. 研究思路

 

1.模型建立：

 

15只SOD1G93A轉基因小鼠（ALS模型）vs. 15只野生型對照（120日齡）。

2.多層次驗證：

 

影像學：micro-PET檢測骨骼肌FDG攝取（圖1c-d）。

 

生化分析：酶活性（HK、PFK、G6PD、H6PD）、氧化應激指標（MDA、NADPH/NADP?）、線粒體功能（圖3-6）。

 

細胞定位：2-NBDG（熒光FDG類似物）與ER共定位（圖3e-i）。

 

超微結構：電鏡觀察線粒體形態（圖5a-b）。

3.對比研究：骨骼肌 vs. 心肌（圖6），揭示組織特異性差異。

 

4. 關鍵數據及研究意義

(1) FDG攝取與葡萄糖代謝解耦（圖1 & 圖3）

 

數據：

 

SOD1G93A小鼠骨骼肌FDG攝取升高40%（SUVr: 0.43 vs. 0.31，圖1c），但 葡萄糖消耗未增加（圖1f）。

 

H6PD活性升高（ER-PPP關鍵酶），而糖酵解酶（HK、PFK）活性不變或降低（圖3a-d）。

 

意義：FDG高攝取反映 ER-PPP激活，而非經典糖酵解，推翻“FDG=糖代謝”傳統觀點。

 

(2) 氧化應激與線粒體損傷（圖4-5）

 

數據：

 

脂質過氧化：MDA水平升高（圖4d），ROS熒光信號增強（圖4f）。

 

線粒體結構破壞：嵴結構紊亂、數量減少（圖5b）。

 

融合/分裂失衡：Mfn2（融合蛋白）↓、Drp1（分裂蛋白）↑（圖5c-d）。

 

意義：證實 氧化應激-線粒體損傷-能量衰竭 惡性循環是ALS骨骼肌病變核心。

 

(3) 心肌相對保護（圖6）

 

數據：

 

心肌FDG攝取、H6PD活性、MDA水平均與對照組無差異（圖6a-h）。

 

線粒體OCR僅輕微下降（圖6c），結構損傷較輕（圖7a-b）。

 

 

意義：病變具有 骨骼肌特異性，可能與神經支配或收縮模式差異相關。

 

5. 結論

 

1.FDG攝取機制：骨骼肌FDG高攝取反映 ER-PPP激活，是氧化應激的生物標志物，而非能量需求增加。

2.線粒體核心角色：線粒體-ER耦聯破壞導致ROS累積，觸發ER-PPP代償性增強，形成惡性循環。

3.組織特異性：病變主要累及神經支配的骨骼肌，心肌因自主節律收縮相對受保護。

4.臨床價值：FDG-PET可作為無創評估ALS骨骼肌氧化應激的工具，指導靶向抗氧化治療。

 

6. 丹麥Unisense電極的核心價值

(1) 技術應用場景

 

 

直接測量線粒體耗氧率（OCR）：

 

使用Unisense微呼吸系統（Microrespiration）實時監測離體線粒體氧消耗（方法章節）。

 

關鍵數據：SOD1G93A骨骼肌線粒體OCR顯著降低（圖5g），而心肌僅輕微下降（圖7c）。

 

(2) 研究意義

 

精準量化能量代謝缺陷：

 

直接證明 ATP合成障礙（圖5f）源于 電子傳遞鏈功能障礙（非底物不足），排除糖代謝干擾。

 

揭示 組織差異機制：骨骼肌OCR下降（>50%）遠高于心肌（<20%），解釋病變選擇性。

 

突破傳統檢測局限：

 

克服間接指標（如HIF-1α）的滯后性，實現 動態、實時監測氧代謝。

 

提供 空間分辨率：通過離體線粒體分離，排除細胞質信號干擾。

 

(3) 科學價值

 

機制關聯性：OCR下降與線粒體超微結構損傷（嵴破壞）直接對應（圖5b,g），為“結構-功能”理論提供實證。

 

轉化潛力：Unisense的高靈敏度氧監測可拓展至臨床線粒體病診斷，如ALS患者肌肉活檢的離體驗證。

 

總結

 

本研究揭示ALS骨骼肌FDG高攝取的本質是 ER-PPP激活對抗氧化應激，丹麥Unisense電極通過 精準量化線粒體OCR，確證了能量衰竭與結構損傷的因果關系。這一技術不僅深化了對ALS病理機制的理解，更為開發靶向線粒體的治療策略（如改善線粒體-ER耦聯）提供了直接的功能學評估工具。