H2S-Scavenged and Activated Iron Oxide-Hydroxide Nanospindles for MRI-Guided Photothermal Therapy and Ferroptosis in Colon Cancer

H2S清除和激活氧化鐵氫氧化鐵納米紡錘體用于MRI引導的光熱治療和結腸癌鐵下垂

來源：Small 2020, 2001356

 

1. 論文摘要核心內容

 

研究開發了一種基于 鐵氧化物-氫氧化物納米紡錘體（FeOOH NSs） 的智能納米平臺，用于結腸癌的精準診療一體化：

 

核心功能：

 

H?S清除：選擇性清除結腸癌微環境中過表達的H?S（促癌因子），抑制腫瘤增殖（圖4）。

 

 

H?S激活光熱治療（PTT）：H?S觸發FeOOH轉化為FeS，實現近紅外（NIR）激光激活的局部熱療（60℃），殺傷腫瘤細胞（圖2）。

 

 

鐵死亡誘導：Fe2?釋放引發脂質過氧化和GPX4下調，協同增強抗腫瘤效果（圖4d,f）。

 

MRI成像：作為T?加權造影劑，實現腫瘤可視化（圖5）。

 

特異性：僅對結腸癌（CT26模型）有效，對乳腺癌（4T1模型）無效（圖3,6,7）。

 

 

 

 

安全性：體內外實驗證實長期生物相容性（圖8）。

 

 

2. 研究目的

 

開發一種 H?S響應型納米平臺，解決結腸癌治療中靶向性不足和副作用大的問題。

 

整合 診斷（MRI）與治療（PTT+鐵死亡） 功能，實現診療一體化。

 

驗證FeOOH NSs通過清除H?S和激活級聯反應的特異性抗腫瘤機制。

 

3. 研究思路

 

1.材料設計與合成：

 

水熱法制備紡錘形FeOOH納米顆粒（尺寸≈40 nm），PEG修飾提升穩定性（圖1a-d）。

 

表征證實高比表面積（89.7 m2/g）和介孔結構（孔徑≈4.5 nm），利于H?S吸附（圖1f,g）。

2.功能驗證：

 

H?S清除：Unisense電極定量H?S吸附效率（圖4a-c）。

 

PTT激活：NaHS存在下，FeOOH→FeS轉化增強NIR吸收（660 nm），升溫至60℃（圖2e-i）。

 

鐵死亡誘導：Western blot檢測p-p38/GPX4表達（圖4d,f）。

3.體內外評價：

 

細胞實驗：CT26結腸癌細胞 vs. 4T1乳腺癌細胞，驗證選擇性殺傷（圖3）。

 

動物模型：MRI引導下治療，監測腫瘤體積/重量/組織學變化（圖5-7）。

 

長期毒性：3個月血液生化及組織學分析（圖8）。

 

4. 關鍵數據及研究意義

(1) 材料表征（圖1）

 

 

數據：TEM顯示紡錘形貌（圖1a），XRD確認晶體結構（圖1e），N?吸附證實高比表面積（圖1f）。

 

意義：介孔結構和高比表面積是高效H?S吸附的基礎，為靶向治療提供材料保障。

 

(2) H?S激活PTT（圖2）

 

 

數據：

 

NaHS觸發FeOOH→FeS轉化，TEM顯示表面生成5 nm FeS顆粒（圖2b-d）。

 

FeS在660 nm處強吸收，NIR照射（1.5 W/cm2）5 min升溫至60℃（圖2e-i）。

 

意義：首次實現H?S激活的“智能PTT”，避免正常組織誤傷。

 

(3) 選擇性細胞毒性（圖3）

 

 

數據：

 

CT26細胞：FeOOH + NaHS + NIR組存活率降至68%（圖3d），死細胞顯著增加（圖3e）。

 

4T1細胞：無顯著毒性（圖3c）。

 

意義：證實平臺對結腸癌的特異性，源于結腸癌特有的H?S過表達微環境。

 

(4) H?S清除與鐵死亡（圖4）

 

 

數據：

 

Unisense電極：FeOOH (180.8 μg/mL) 完全清除CT26細胞內H?S（圖4c）。

 

Western blot：FeOOH + NIR下調p-p38和GPX4（鐵死亡標志物）（圖4d,f）。

 

意義：清除H?S直接抑制腫瘤增殖，Fe2?釋放誘導鐵死亡，雙重協同機制。

 

(5) MRI成像（圖5）

 

 

數據：體外T?弛豫率（r?= 45.6 mM?1s?1），體內腫瘤信號顯著衰減（圖5a,d）。

 

意義：實現治療前腫瘤定位和治療響應監測，推動診療一體化。

 

(6) 體內抗腫瘤效果（圖6,7）

 

 

數據：

 

CT26模型：FeOOH + NIR組腫瘤體積抑制率86%（圖7a），重量降至0.25 g（對照組1.5 g）（圖7c）。

 

組織學：TUNEL凋亡↑，Ki67增殖↓，HSP70應激反應↓（圖7g）。

 

意義：證實多機制協同的高效抗腫瘤效果，且無系統性毒性（圖7d,h）。

 

(7) 生物安全性（圖8）

 

 

數據：3個月長期實驗顯示：

 

器官無病理損傷（圖8a）。

 

血液生化指標（ALT/AST等）正常（圖8c-n）。

 

意義：為臨床轉化提供安全性依據。

 

5. 研究結論

 

1.靶向H?S清除：FeOOH NSs選擇性清除結腸癌微環境H?S，直接抑制腫瘤增殖。

2.智能激活PTT：H?S觸發FeS生成，實現NIR激活的局部熱療，避免脫靶效應。

3.鐵死亡協同：Fe2?釋放誘導GPX4下調，增強脂質過氧化，與PTT協同殺傷腫瘤。

4.診療一體化：MRI引導精準治療，Unisense電極實時監測H?S清除效率。

5.高特異性與安全性：僅對結腸癌有效，長期體內實驗證實生物相容性。

 

6. 丹麥Unisense電極的核心價值

(1) 技術優勢

 

 

高靈敏度實時監測：Unisense H?S微電極（檢測限μM級）動態量化H?S濃度變化（圖4a-c）。

 

細胞/組織水平精準測量：

 

體外：證實FeOOH劑量依賴性清除溶解H?S（180.8 μg/mL時清除率100%）（圖4a）。

 

細胞內：直接測量CT26細胞H?S含量，FeOOH (56.5 μg/mL) 清除率≈100%（圖4c）。

 

體內：監測腫瘤組織H?S水平，治療后降低70%（實驗部分）。

 

(2) 機制解析關鍵證據

 

1.定量H?S清除效率：

 

數據證明FeOOH NSs是高效H?S吸附劑（比表面積89.7 m2/g），清除率與濃度正相關（圖4a）。

 

揭示清除H?S是抑制腫瘤增殖的直接原因（圖3b,d）。

2.驗證治療特異性：

 

4T1乳腺癌細胞H?S基礎水平低，FeOOH處理無顯著變化（圖S7），解釋為何對乳腺癌無效。

3.關聯多機制協同：

 

H?S清除→阻斷促癌信號（p-p38↓）→抑制增殖（圖4d）。

 

H?S清除同時生成FeS→激活PTT→協同鐵死亡→增強殺傷（圖4f）。

 

(3) 臨床轉化意義

 

 

療效評估標準：Unisense數據為H?S清除率提供量化指標，可作為治療響應標志物。

 

劑量優化依據：明確56.5 μg/mL為完全清除H?S的臨界濃度，指導臨床劑量設計。

 

靶向性驗證工具：證實平臺僅對H?S過表達的結腸癌有效，推動精準醫療應用。

 

核心圖示：FeOOH NSs作用機制

 

結腸癌微環境 → H?S過表達 → FeOOH NSs

↓

1. H?S清除 → 抑制腫瘤增殖（p-p38↓）

2. FeS生成 → NIR激活PTT（局部熱療）

3. Fe2?釋放 → 鐵死亡（GPX4↓/脂質過氧化↑）

↓

協同殺傷腫瘤 + MRI引導

 

總結：

 

本研究通過設計 H?S響應型FeOOH納米紡錘體，實現了結腸癌的診療一體化。丹麥Unisense電極的 高精度H?S定量能力 為“H?S清除-激活治療”機制提供了核心實驗證據，不僅闡明靶向治療邏輯，也為臨床轉化中的劑量優化和療效評估提供了關鍵技術支撐。這一平臺為結腸癌的精準治療開辟了新途徑。