Targeting the Acidic Tumor Microenvironment:Unexpected Pro-Neoplastic Effects of Oral NaHCO3 Therapy in Murine Breast Tissue

（pH電極）靶向酸性腫瘤微環(huán)境口服NaHCO3小鼠乳腺組織的意外促腫瘤作用

來源：Cancers 2020, 12, 891; doi:10.3390

 

1. 論文摘要核心內(nèi)容

 

研究揭示了口服碳酸氫鈉（NaHCO?）對(duì)乳腺癌微環(huán)境的矛盾影響：

 

治療使腫瘤pH從6.68升至7.04（圖1A），但未延緩腫瘤發(fā)生或抑制生長(zhǎng)（圖2A-B）。

 

 

意外發(fā)現(xiàn)：治療增強(qiáng)癌細(xì)胞凈酸排出能力（圖4D-E）、提高增殖活性（圖6E-F），抵消了堿性微環(huán)境的潛在益處。

 

 

 

 

蛋白質(zhì)組學(xué)顯示治療重塑代謝、細(xì)胞信號(hào)和免疫相關(guān)通路（圖1F-H, 圖3B）。

 

2. 研究目的

 

探究口服NaHCO?能否通過中和腫瘤酸性微環(huán)境（pH?↓）抑制乳腺癌發(fā)展，并闡明其對(duì)癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響。

 

3. 研究思路

 

1.動(dòng)物模型：

 

致癌物（DMBA）誘導(dǎo)雌性C57BL/6j小鼠乳腺癌。

 

實(shí)驗(yàn)組：飲用含200 mM NaHCO?的水（治療組）；對(duì)照組：普通飲水。

2.多尺度分析：

 

微環(huán)境：Unisense電極原位測(cè)腫瘤pH?（圖1A），血?dú)夥治觯▓D1B-C），尿液生化（圖1D-E）。

 

代謝：微透析監(jiān)測(cè)腫瘤間隙葡萄糖/乳酸（圖3C-E），高通量蛋白質(zhì)組學(xué)（圖1F-H, 圖3A-B）。

 

細(xì)胞功能：離體器官樣體測(cè)細(xì)胞內(nèi)pH?（圖4）、凈酸排出能力（圖4D-E）、增殖（BrdU標(biāo)記，圖6D-F）。

 

病理：腫瘤發(fā)生率、負(fù)荷、組織分型（圖2）。

 

4. 關(guān)鍵數(shù)據(jù)及其意義

（1）Unisense電極pH?數(shù)據(jù)（圖1A）

 

數(shù)據(jù)：治療組腫瘤pH?顯著升高（6.68±0.04 → 7.04±0.09）。

 

意義：首次證實(shí)口服NaHCO?可有效中和腫瘤酸性微環(huán)境，為后續(xù)機(jī)制研究提供基礎(chǔ)。

 

（2）代謝與蛋白組數(shù)據(jù)

 

微透析（圖3C-E）：腫瘤間隙乳酸↑/葡萄糖↓（vs.正常組織），但治療未改變糖酵解速率（[乳酸]/[葡萄糖]比無差異）。

 

蛋白質(zhì)組（圖3A-B）：腫瘤中糖酵解通路蛋白↑，氧化磷酸化↓；治療部分恢復(fù)氧化磷酸化（可能增強(qiáng)癌細(xì)胞能量供應(yīng)）。

 

（3）細(xì)胞功能數(shù)據(jù)

 

凈酸排出（圖4D-E）：治療組凈酸排出能力↑（尤其pH?>7.0時(shí)），且與腫瘤早發(fā)相關(guān)（圖4F）。

 

增殖（圖6E-F）：治療組癌細(xì)胞增殖率↑（pH?=7.4時(shí)+37%，pH?=6.8時(shí)+52%），需HCO??存在。

 

（4）病理數(shù)據(jù)（圖2）

 

腫瘤發(fā)生率（85.5±8.2d vs. 82±7.5d）、負(fù)荷、組織分型均無組間差異，表明治療無凈抗腫瘤效應(yīng)。

 

5. 丹麥Unisense電極數(shù)據(jù)的專項(xiàng)解讀

（1）技術(shù)創(chuàng)新性

 

原位高精度監(jiān)測(cè)：OX-100玻璃電極（500μm尖端）穿透腫瘤組織，直接獲取活體pH?，避免離體測(cè)量失真。

 

動(dòng)態(tài)控制：結(jié)合機(jī)械通氣維持血碳酸正常（圖1B），排除呼吸性酸中毒干擾。

 

（2）科學(xué)意義

 

1.量化治療有效性：證實(shí)NaHCO?可使腫瘤pH?↑0.35，但未達(dá)預(yù)期治療目標(biāo)（pH?>7.4才可能顯著抑制轉(zhuǎn)移）。

2.揭示微環(huán)境復(fù)雜性：pH?升高伴隨癌細(xì)胞適應(yīng)性增強(qiáng)（酸排出↑、增殖↑），解釋治療失效原因。

3.指導(dǎo)后續(xù)研究：提示需聯(lián)合酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑（如靶向NBCn1/NHE1）阻斷癌細(xì)胞適應(yīng)性。

 

6. 研究結(jié)論

 

1.矛盾效應(yīng)：口服NaHCO?雖中和腫瘤酸性，但同時(shí)增強(qiáng)癌細(xì)胞適應(yīng)性（酸排出↑、增殖↑），導(dǎo)致無凈抗腫瘤效果。

2.機(jī)制核心：微環(huán)境pH?升高解除對(duì)癌細(xì)胞的抑制，而非削弱其惡性表型。

3.臨床啟示：?jiǎn)我粔A性治療可能無效，需聯(lián)合靶向酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如NBCn1）策略。

 

Unisense數(shù)據(jù)的跨領(lǐng)域價(jià)值

 

該技術(shù)不僅提供腫瘤微環(huán)境原位監(jiān)測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)，更推動(dòng)癌癥治療新思路：

 

動(dòng)態(tài)干預(yù)評(píng)估：實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)pH?變化優(yōu)化給藥方案。

 

微環(huán)境與細(xì)胞互作：揭示物理化學(xué)參數(shù)如何驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞適應(yīng)性進(jìn)化。

 

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：警示堿性療法需嚴(yán)格評(píng)估促癌風(fēng)險(xiǎn)。