Low neuronal metabolism during isoflurane-induced burst suppression is related to synaptic inhibition while neurovascular coupling and mitochondrial function remain intact

異氟醚誘導(dǎo)的爆發(fā)抑制期間神經(jīng)元代謝低下與突觸抑制有關(guān)，而神經(jīng)血管耦合和線粒體功能

來源：Journal of Cerebral Blood Flow &Metabolism 2021, Vol. 41(10) 2640–2655

 

1. 摘要核心內(nèi)容

 

本研究通過體內(nèi)大鼠模型和體外腦片實(shí)驗(yàn)，探究異氟醚（Isoflurane）在爆發(fā)抑制（Burst Suppression）麻醉深度下對神經(jīng)代謝的影響。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：

 

腦組織氧分壓（p??O?）：爆發(fā)抑制期p??O?顯著升高（40.2 vs. 27.8 mmHg，p=0.02），伴隨爆發(fā)相關(guān)的局部p??O?波動（圖1）。

 

 

腦血流（rCBF）：rCBF降低35%（101.0% → 65.0%，p<0.001），但神經(jīng)血管耦合（刺激誘導(dǎo)的rCBF反應(yīng)）保持完整（圖2）。

 

 

 

線粒體功能：異氟醚誘導(dǎo)黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）還原性偏移（熒光衰減加速至4.3% vs. 1.7%，p=0.03），但計(jì)算模型預(yù)測其源于突觸抑制而非直接線粒體抑制（圖5）。

 

 

對比丙泊酚：異氟醚不直接抑制線粒體復(fù)合物（如丙泊酚抑制復(fù)合物II），其代謝安全性更優(yōu)。

 

2. 研究目的

 

明確異氟醚在爆發(fā)抑制麻醉深度下：

 

是否通過抑制突觸傳遞間接降低腦氧代謝率（CMRO?）；

 

是否直接損害線粒體功能或神經(jīng)血管耦合；

 

為神經(jīng)保護(hù)性麻醉策略提供理論依據(jù)（如癲癇持續(xù)狀態(tài)、顱腦創(chuàng)傷）。

 

3. 研究思路

 

雙模型驗(yàn)證 → 多參數(shù)聯(lián)動分析 → 計(jì)算模型驗(yàn)證：

 

體內(nèi)模型：

 

麻醉大鼠（8周齡Wistar）實(shí)時監(jiān)測：ECoG（腦電圖）、p??O?（Unisense微電極）、rCBF（激光多普勒）、血壓（圖1-2）。

 

爆發(fā)抑制誘導(dǎo)：增加異氟醚濃度（1% → 3%），觀察動態(tài)變化。

 

體外模型：

 

海馬腦片（CA3區(qū)）同步記錄：局部場電位（LFP）、p??O?、FAD熒光（線粒體氧化還原態(tài)）、胞外Ca2?/K?（圖3-6）。

 

 

 

 

電刺激誘導(dǎo)γ振蕩，分析突觸傳遞與代謝耦合。

 

計(jì)算模型：

 

基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)模擬ATP消耗、CMRO?、FAD瞬變，區(qū)分異氟醚的直接/間接效應(yīng)（圖5-6）。

 

4. 關(guān)鍵數(shù)據(jù)及研究意義

（1）神經(jīng)血管功能（圖1-2）

 

數(shù)據(jù)：

 

p??O?升高：爆發(fā)抑制期p??O?↑44%（40.2 vs. 27.8 mmHg），爆發(fā)活動伴局部p??O?波動（↑5 mmHg）（圖1）。

 

rCBF降低但耦合完整：rCBF↓35%（65.0% vs. 101.0%），但刺激誘導(dǎo)的rCBF反應(yīng)增強(qiáng)（157.4% vs. 140.1%，p=0.03）（圖2）。

 

意義：異氟醚通過降低代謝需求而非損害血管功能維持腦氧平衡。

 

（2）突觸抑制與CMRO?（圖3-4）

 

數(shù)據(jù)：

 

突觸傳遞抑制：3%異氟醚使正交群峰電位（PS）↓89%（-0.26 vs. -2.3 mV），配對脈沖易化（PPR）消失（圖3b）。

 

CMRO?降低：腦片CMRO?↓17%（31.2 vs. 37.7 mmHg·s?1，p=0.004），γ振蕩幾乎消失（圖4）。

 

意義：突觸活動抑制是CMRO?下降的主因，減少ATP消耗（模擬預(yù)測↓38%）。

 

（3）線粒體功能（圖5-6）

 

數(shù)據(jù)：

 

FAD還原性偏移：3%異氟醚加速FAD熒光衰減（4.3% vs. 1.7%），提示線粒體還原態(tài)增強(qiáng)（圖5a）。

 

刺激誘導(dǎo)FAD瞬變減弱：氧化峰↓71%（0.6% vs. 2.1%），還原谷↓26%（-1.4% vs. -1.9%）（圖6a-b）。

 

意義：計(jì)算模型證實(shí)FAD變化由突觸抑制間接引起，排除直接線粒體抑制（圖5b, 6c）。

 

5. 核心結(jié)論

 

突觸抑制主導(dǎo)代謝降低：異氟醚通過阻斷突觸傳遞（GABA?受體、Ca2?通道）減少ATP需求，間接降低CMRO?。

 

線粒體功能完整：無證據(jù)表明異氟醚直接抑制呼吸鏈復(fù)合物（與丙泊酚相反）。

 

神經(jīng)血管耦合保留：rCBF雖降低，但刺激誘導(dǎo)的血管反應(yīng)增強(qiáng)，支持腦氧供需匹配。

 

臨床意義：異氟醚的代謝安全性優(yōu)于丙泊酚，適用于需深度神經(jīng)保護(hù)的場景（如難治性癲癇）。

 

6. 丹麥Unisense電極的研究意義

 

技術(shù)應(yīng)用與數(shù)據(jù)：

 

功能：采用Unisense 10μm Clark型氧電極（圖1, 3）實(shí)時監(jiān)測皮層和海馬p??O?，空間分辨率達(dá)微米級。

 

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：

 

捕捉爆發(fā)抑制期p??O?雙相變化：基線升高（40.2 mmHg） + 爆發(fā)相關(guān)波動（↑5 mmHg）（圖1）。

 

揭示腦片p??O?梯度（圖3a），計(jì)算CMRO?下降（31.2 mmHg·s?1）。

 

記錄刺激誘導(dǎo)p??O?瞬時下降（Δp??O?：9.9 → 3.4 mmHg），印證突觸活動減少（圖6）。

 

科學(xué)價(jià)值：

 

高時空分辨率：

 

電極直徑僅10μm，可植入特定腦區(qū)（如海馬CA3），避免全腦平均值偏差。

 

秒級響應(yīng)速度捕捉動態(tài)變化（如爆發(fā)相關(guān)p??O?波動），為神經(jīng)血管耦合提供直接證據(jù)。

 

機(jī)制解析關(guān)鍵：

 

證實(shí)p??O?變化與rCBF解耦：rCBF↓35%但p??O?↑44%，指向代謝需求下降的主導(dǎo)作用。

 

量化刺激誘導(dǎo)氧耗（圖6），明確突觸活動與氧代謝的實(shí)時關(guān)聯(lián)。

 

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值：

 

為術(shù)中腦氧監(jiān)測提供技術(shù)基準(zhǔn)，支持個體化麻醉深度調(diào)控。

 

推動Unisense電極作為腦氧代謝研究的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其適用于微循環(huán)及線粒體功能研究。

 

領(lǐng)域貢獻(xiàn)：

 

確立異氟醚的代謝安全性：通過精準(zhǔn)p??O?監(jiān)測，否定其直接線粒體毒性，為神經(jīng)保護(hù)性麻醉提供依據(jù)。

 

深化對爆發(fā)抑制機(jī)制的理解：代謝降低源于突觸抑制而非能量危機(jī)。

 

機(jī)制示意圖：

 

異氟醚作用通路：

 

突觸抑制（GABA?/Ca2?通道）  

→ ↓突觸傳遞 → ↓ATP消耗  

→ ↑ATP/ADP比 → 抑制ATP合酶  

→ ↑線粒體還原態(tài)（FAD↓）  

→ ↓CMRO?（間接效應(yīng)）

 

對比丙泊酚：直接抑制復(fù)合物II → 線粒體功能障礙。