Endogenous Hydrogen Sulfide Is an Important Factor in Maintaining Arterial Oxygen Saturation

內源性硫化氫是維持動脈血氧飽和度的重要因素

來源：Frontiers in Pharmacology  May 2021 | Volume 12 | Article 677110

 

1. 摘要核心內容

 

本研究首次揭示內源性硫化氫（H?S） 是維持動脈血氧飽和度（SaO?） 的關鍵因子。通過胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）基因敲除（Cse?/?）小鼠模型發現：

 

SaO?顯著降低：Cse?/?小鼠SaO?降至90.48%（野生型WT：96-100%），伴心腎組織輕度缺氧（圖1A-B）。

 

 

肺部損傷是主因：肺泡壁增厚、間質水腫、白細胞浸潤（圖5A），炎癥因子（IL-8、IL-1β、TNF-α）和氧化應激（MDA↑、SOD↓）顯著升高（圖5C, 6B）。

 

 

H?S供體逆轉損傷：GYY4137治療提升SaO?，減輕肺部病理改變（圖5A-B），抑制炎癥與氧化應激（圖5C, 6B）。

 

缺氧模型驗證：缺氧降低肺CSE表達（圖7A），GYY4137提升SaO?并緩解缺氧性肺損傷（圖7B-D）。

 

2. 研究目的

 

探究內源性H?S是否通過調節肺部氧化應激與炎癥維持正常SaO?，為缺氧相關肺疾病提供治療靶點。

3. 研究思路

 

基因缺陷→表型解析→機制驗證→缺氧拓展：

 

模型構建：

 

對比Cse?/?與WT小鼠SaO?（圖1A）、組織缺氧（Hypoxyprobe檢測，圖1B）。

 

排除次要因素：

 

肺氣道阻力（Ri, Re, Cdyn）無差異（圖2A-C）；肺血流灌注增加不影響SaO?（圖3）。

 

 

 

聚焦核心機制：

 

肺組織學與炎癥/氧化指標檢測（圖5-6）；H?S供體（GYY4137）干預效果。

 

缺氧模型驗證：

 

10% O?處理小鼠，評估H?S對缺氧性SaO?下降的挽救作用（圖7-8）。

 

 

4. 關鍵數據及研究意義

（1）SaO?降低與組織缺氧（圖1）

 

數據：Cse?/?小鼠SaO?↓5.5%，心腎組織Hypoxyprobe信號↑（圖1A-B）。

 

意義：首次證實內源性H?S缺失直接導致系統性缺氧。

 

（2）肺部損傷與炎癥（圖5）

 

數據：

 

肺泡壁增厚、間質水腫、白細胞浸潤（H&E染色，圖5A）；

 

IL-8/IL-1β/TNF-α↑2-3倍（圖5C）。

 

意義：揭示肺部結構性損傷是SaO?降低的直接原因。

 

（3）氧化應激與線粒體功能障礙（圖6）

 

數據：

 

MDA↑40%，SOD活性↓30%，線粒體ATP↓50%（圖6A-B）；

 

線粒體膜電位↓，ROS↑（圖6A）。

 

意義：闡明H?S通過維持線粒體功能-氧化平衡軸保護肺組織。

 

（4）缺氧模型的救治效應（圖7-8）

 

數據：

 

缺氧24小時：肺CSE表達↓60%（圖7A），SaO?↓8%（圖7B）；

 

GYY4137恢復SaO?，降低炎癥因子（IL-1β↓50%，圖8A）及氧化損傷（MDA↓35%，圖8B）。

 

意義：驗證H?S補充可對抗缺氧性肺損傷，具臨床轉化潛力。

 

5. 核心結論

 

H?S是SaO?的生理性調節因子：CSE缺失導致肺結構損傷，降低氧合效率。

 

核心機制為抗氧化與抗炎：

 

H?S維持線粒體功能（ATP生成、膜電位），抑制ROS積累；

 

抑制NF-κB炎癥通路，降低IL-8/IL-1β/TNF-α釋放。

 

缺氧適應性關鍵靶點：缺氧下調肺CSE表達，補充H?S可逆轉SaO?下降。

 

治療意義：H?S供體（如GYY4137）是潛在抗缺氧肺損傷藥物。

 

6. 丹麥Unisense電極的研究意義

 

技術原理與優勢：

 

微型H?S呼吸傳感器（H?S-MRCh）：實時監測組織H?S生成動力學（方法2.6）；

 

高靈敏度與抗干擾設計：氮氣除氧環境防止H?S自發氧化，檢測限達微摩爾級。

 

關鍵科學貢獻：

 

定量肺組織H?S合成能力：

 

Unisense動態曲線顯示：Cse?/?小鼠肺組織H?S生成速率↓70%（圖4B），直接關聯CSE蛋白缺失（圖4A）。

 

揭示缺氧對H?S代謝的即時影響：

 

缺氧24小時：肺H?S生成速率↓50%（圖7A），為"缺氧→CSE↓→H?S↓→SaO?↓"鏈條提供動態證據。

 

解析H?S供體藥效基礎：

 

GYY4137處理后肺H?S生成速率緩升，持續>6小時（未圖示），解釋其長效保護機制。

 

領域突破性價值：

 

突破傳統終點法（亞甲基藍法）的靜態檢測局限，實現活組織原位H?S合成實時追蹤；

 

為氣體信號分子研究提供時間分辨工具，推動肺生理學研究向動態化發展。