Malaria parasite infection compromises colonization resistance to an enteric pathogen by reducing gastric acidity  

瘧原蟲感染通過降低胃酸損害對腸道病原體的定植抗性  

來源：Science Advances 7 eabd6232; 2021  

《科學(xué)進(jìn)展》第7卷，文章編號eabd6232；2021年

 

摘要內(nèi)容：  

研究發(fā)現(xiàn)瘧原蟲（Plasmodium yoelii）感染通過降低胃酸分泌削弱宿主對腸道病原體（鼠傷寒沙門氏菌，Salmonella Typhimurium）的定植抗性。感染導(dǎo)致小鼠胃pH值升高（平均pH=4.02 vs 對照組2.46），胃酸分泌減少。這種胃酸缺乏顯著提高沙門氏菌在胃部的存活率，增加其在腸道定植能力。機(jī)制上，瘧疾感染上調(diào)胃組織TNF-α表達(dá)，抑制促胃酸激素（降鈣素）并激活抑制性激素（生長抑素）。通過組胺H2受體激動劑（dimaprit）刺激胃酸分泌可恢復(fù)定植抗性，而阻斷TNF-α信號則預(yù)防胃酸減少和沙門氏菌過度定植。  

 

研究目的：  

闡明瘧疾感染如何削弱宿主對腸道病原體的定植抗性，重點(diǎn)關(guān)注胃酸屏障的作用機(jī)制。  

 

研究思路：  

1. 建立瘧疾-沙門氏菌共感染模型：小鼠感染P. yoelii后6天（寄生蟲血癥高峰期）口服沙門氏菌（毒力缺陷株invA spiB）。  

2. 排除下腸道機(jī)制：驗(yàn)證硝酸鹽呼吸（圖1D-E）和氧氣依賴生長（圖1F-G）不參與定植增加。  

 

3. 聚焦上消化道屏障：檢測胃pH值（圖3B）、沙門氏菌胃存活率（圖3A）及早期定植動態(tài)（圖2C-D）。  

 

 

4. 干預(yù)驗(yàn)證：使用胃酸激動劑（dimaprit，圖3C-E）和抑制劑（omeprazole，圖3F-H）操控胃酸分泌；阻斷TNF-α信號（圖5B-C）。  

 

5. 機(jī)制探索：分析胃酸調(diào)控基因（圖4A-D）及TNF-α作用（圖5A, F）。  

 

測量數(shù)據(jù)、來源及研究意義：  

1. 沙門氏菌腸道定植（圖1B-C, 圖3D-E）  

   ? 數(shù)據(jù)：瘧疾感染組盲腸/結(jié)腸沙門氏菌負(fù)荷增加10-100倍（圖1B-C）；胃酸激動劑處理恢復(fù)定植抗性（圖3D-E）。  

 

   ? 意義：證明瘧疾感染獨(dú)立于病原體毒力，通過胃酸屏障崩潰促進(jìn)腸道定植。  

 

2. 胃pH值與胃酸調(diào)控（圖3B, 圖4A-D）  

   ? 數(shù)據(jù)：感染組胃pH=4.02±1.07 vs 對照組2.46±0.32（圖3B）；降鈣素表達(dá)↓2-4倍，生長抑素表達(dá)↑2倍（圖4A-B）。  

 

   ? 意義：揭示瘧疾通過激素失衡抑制胃酸分泌，提供機(jī)制證據(jù)。  

 

3. TNF-α介導(dǎo)的信號通路（圖4F, 圖5）  

   ? 數(shù)據(jù)：感染組胃組織TNF-α mRNA↑（圖4F）；血漿TNF-α↑（圖5A）；TNF-α抗體阻斷預(yù)防胃酸升高（圖5B）和沙門氏菌定植增加（圖5C）。  

 

   ? 意義：確立TNF-α為上游調(diào)控因子，連接免疫反應(yīng)與胃酸分泌障礙。  

 

4. 細(xì)菌生長動力學(xué)（圖2A-D）  

   ? 數(shù)據(jù)：感染組4小時(shí)腸道菌量已顯著升高（圖2C），但復(fù)制速率無差異（圖2B,D）。  

 

   ? 意義：排除細(xì)菌增殖加速因素，指向早期生存優(yōu)勢（胃酸屏障失效）。  

 

結(jié)論：  

1. 瘧疾感染通過TNF-α信號介導(dǎo)胃酸缺乏，削弱上消化道抗菌屏障。  

2. 胃酸升高（pH>4）顯著提高沙門氏菌胃存活率，驅(qū)動腸道定植增加。  

3. 該機(jī)制解釋瘧疾患者易發(fā)非傷寒沙門氏菌血癥的臨床現(xiàn)象，為干預(yù)提供靶點(diǎn)（如胃酸調(diào)節(jié)）。  

 

丹麥Unisense電極測量數(shù)據(jù)的研究意義：  

使用Unisense微電極（PH-N探頭）直接測量活體胃腔pH值（圖3B），其核心價(jià)值在于：  

1. 原位實(shí)時(shí)監(jiān)測：避免離體組織pH偏移，精準(zhǔn)反映功能狀態(tài)（對照組pH=2.46符合生理酸性）。  

2. 微創(chuàng)定量：微電極插入胃腔實(shí)時(shí)讀數(shù)，定量瘧疾感染組pH升高1.56單位（ΔpH≈1.56），直接關(guān)聯(lián)胃酸減少與定植抗性喪失。  

3. 機(jī)制驗(yàn)證：結(jié)合干預(yù)實(shí)驗(yàn)（圖3C, F），證明胃酸激動劑使感染組pH降至2.5（恢復(fù)抗菌功能），而質(zhì)子泵抑制劑模擬瘧疾效應(yīng)（pH升至4.0）。  

4. 技術(shù)優(yōu)勢：高時(shí)空分辨率（毫伏級信號轉(zhuǎn)化pH值），適用于活體器官微環(huán)境動態(tài)監(jiān)測。