A strategy of local hydrogen capture and catalytic hydrogenation for enhanced therapy of chronic liver diseases

局部氫捕獲和催化氫化增強(qiáng)慢性肝病治療的策略

來源：Theranostics 2023, Vol. 13, Issue 8: 2455-2470

 

一、摘要概述

 

本研究提出肝臟靶向氫捕獲-催化氫化協(xié)同策略，通過靜脈注射鈀納米顆粒（Pd）與氫氣吸入聯(lián)用治療慢性肝病（CLD）：

 

核心發(fā)現(xiàn)：

 

Pd納米顆粒選擇性富集于肝臟（注射24小時(shí)后達(dá)42.7% ID/g），捕獲吸入的氫氣形成PdH（圖3A-B）。

 

 

PdH催化·OH氫化為H?O，顯著降低肝臟氧化應(yīng)激（·OH↓50%，圖3C）。

 

在小鼠非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，該策略使血清炎癥因子（IL-1β/TNF-α/IL-6）降低2-3倍（圖4D-F），肝脂質(zhì)沉積減少40%（圖4G）。

 

 

創(chuàng)新點(diǎn)：首創(chuàng)“納米催化劑增強(qiáng)氫氣療法”模式，解決傳統(tǒng)氫氣療法肝臟靶向性差、劑量不足的瓶頸。

 

二、研究目的

 

解決兩大臨床難題：

 

突破氫氣遞送限制：克服氫氣溶解度低（1.6 mg/L）和吸入療法肝臟富集效率低的問題。

 

協(xié)同增效機(jī)制：利用Pd的儲氫/催化雙功能，實(shí)現(xiàn)·OH的高效清除與脂代謝調(diào)控。

 

三、研究思路

 

采用材料設(shè)計(jì)-機(jī)制驗(yàn)證-動物治療三級策略：

 

材料合成：

 

液相還原法制備30 nm立方體Pd納米顆粒（水合直徑32.1±1.2 nm），表面修飾PVP增強(qiáng)分散性（圖2A-C）。

 

 

表征證實(shí)Pd→PdH轉(zhuǎn)化（UV 254 nm吸收下降，圖2E；晶面間距增大）。

 

體外機(jī)制：

 

Pd捕獲H?形成PdH（半衰期<10秒），催化MB還原（1秒內(nèi)完成，圖2I）。

 

在FFA誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞中，PdH+H?使細(xì)胞內(nèi)ROS降低60%（圖8A-B）。

 

 

體內(nèi)治療：

 

高脂飲食+CCl?構(gòu)建NASH小鼠模型（圖4A, 5A）。

 

靜脈注射PdH（10 mg/kg）后每日吸入4% H?（3小時(shí)/天），治療8周（圖5A）。

 

 

四、測量的數(shù)據(jù)及其研究意義

1. 材料特性數(shù)據(jù)

 

來源：圖2（TEM/UV）。

 

關(guān)鍵結(jié)果：

 

Pd→PdH轉(zhuǎn)化率98%（UV定量），催化活性比游離H?高20倍（MB還原動力學(xué)，圖2I）。

 

研究意義：證實(shí)Pd納米顆粒具備高效儲氫/催化雙功能，為體內(nèi)應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

 

2. 體內(nèi)分布與氫捕獲數(shù)據(jù)

 

來源：圖3A（ICP-MS）、圖3B（Unisense電極）。

 

關(guān)鍵結(jié)果：

 

肝臟富集率：注射24小時(shí)達(dá)42.7% ID/g（圖3A）。

 

Unisense電極數(shù)據(jù)：Pd+H?組肝臟H?濃度達(dá)120 μM，較單純H?吸入組（40 μM）提高3倍（圖3B）。

 

研究意義：首次量化肝臟局部氫富集效應(yīng)，驗(yàn)證“納米增強(qiáng)靶向遞送”機(jī)制。

 

3. 治療效果數(shù)據(jù)

 

來源：圖4-5（生化/組織學(xué)）、圖7（轉(zhuǎn)錄組）。

 

 

關(guān)鍵結(jié)果：

 

輕度NASH：肝TC/TG降低35%（圖4B-C），炎癥評分下降50%（圖4D-F）。

 

中度NASH：肝纖維化面積減少60%（Masson染色，圖5F），STAT1通路抑制（Western blot，圖8C）。

 

轉(zhuǎn)錄組：Pd+H?組激活脂代謝通路（PPARα/FXR），抑制炎癥通路（JAK-STAT）（圖7C-D）。

 

研究意義：證實(shí)協(xié)同策略通過代謝-炎癥雙調(diào)控逆轉(zhuǎn)NASH進(jìn)程。

 

五、結(jié)論

 

機(jī)制層面：

 

Pd納米顆粒通過儲氫-催化雙功能實(shí)現(xiàn)：①肝臟靶向氫富集 ②·OH高效清除。

 

治療層面：

 

顯著改善NASH模型代謝指標(biāo)（肝重/體重比↓28%）和炎癥水平（TNF-α↓70%，圖4D）。

 

臨床意義：

 

單次注射Pd+每日短時(shí)吸氫的簡易方案，為CLD提供安全、經(jīng)濟(jì)的治療新策略。

 

六、丹麥Unisense電極數(shù)據(jù)的詳細(xì)解讀

1. 測量原理與技術(shù)優(yōu)勢

 

工作原理：

 

Clark型氫微電極基于電化學(xué)氧化反應(yīng)（H? → 2H? + 2e?），電流信號∝ H?濃度。

 

空間分辨率：微米級；時(shí)間分辨率：實(shí)時(shí)監(jiān)測（方法章節(jié)）。

 

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：

 

麻醉小鼠開腹暴露肝臟，電極直接插入肝實(shí)質(zhì)1 mm深度（圖3B插圖），監(jiān)測Pd+H?組 vs. H?組的H?動力學(xué)曲線。

 

2. 關(guān)鍵數(shù)據(jù)與生物學(xué)意義

 

數(shù)據(jù)產(chǎn)出：

 

峰值濃度：Pd+H?組120 μM vs. H?組40 μM（圖3B），證明Pd將肝臟H?富集效率提升3倍。

 

滯留時(shí)間：Pd+H?組H?半衰期延長至45分鐘（H?組僅20分鐘），證實(shí)Pd的緩釋儲氫功能。

 

研究意義：

 

定量治療窗口：120 μM H?為最佳抗炎濃度（文獻(xiàn)值100-150 μM），為臨床劑量提供依據(jù)。

 

機(jī)制驗(yàn)證：直接證實(shí)Pd的“局部氫庫”效應(yīng)，突破傳統(tǒng)氫氣療法代謝快的局限。

 

3. 技術(shù)優(yōu)勢與領(lǐng)域貢獻(xiàn)

 

方法學(xué)創(chuàng)新：

 

首次實(shí)現(xiàn)活體肝臟原位氫動力學(xué)監(jiān)測，克服傳統(tǒng)離體檢測（如GC-MS）的時(shí)空局限性。

 

普適價(jià)值：

 

為氣體分子（H?/NO/CO）的器官靶向遞送研究提供標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)時(shí)監(jiān)測方案。

 

總結(jié)：本研究通過Unisense微電極等多項(xiàng)技術(shù)，首次量化Pd介導(dǎo)的肝臟氫富集效應(yīng)，證實(shí)“局部捕獲-催化氫化”策略可高效逆轉(zhuǎn)NASH進(jìn)程，為代謝性炎癥疾病治療提供新范式。