Improved Photodynamic Therapy Based on Glutaminase Blockage via Tumor Membrane Coated CB-839/IR-780 Nanoparticles  

基于腫瘤膜包覆的CB-839IR-780納米顆粒改進的谷氨酰胺酶抑制的光動力療法

來源：Small (2023, 2305174)  

 

一、摘要核心內容

 

本研究開發了一種新型納米顆粒 IRCB@M，通過雙重機制增強光動力療法（PDT）效果：  

抑制谷氨酰胺代謝：阻斷谷氨酰胺酶（GLS）活性，減少腫瘤細胞耗氧（緩解缺氧）并降低還原性物質（NADPH、GSH）水平。  

 

協同增效PDT：光敏劑IR-780在富氧環境下產生更多活性氧（ROS），同時還原性物質的減少使ROS更有效殺傷腫瘤細胞。  

 

靶向遞送系統：腫瘤細胞膜包裹的納米顆粒（IRCB@M）實現同源靶向，增強腫瘤富集并降低生物毒性。  

 

二、研究目的

克服PDT瓶頸：解決腫瘤微環境（TME）缺氧和還原性物質過表達對PDT療效的限制。  

 

開發雙機制納米平臺：通過阻斷谷氨酰胺代謝同時緩解缺氧并降低抗氧化能力，放大ROS殺傷效應。  

 

驗證體內外療效：評估IRCB@M在胃癌模型中的靶向性、安全性及抗腫瘤效果。  

 

三、研究思路

材料設計：  

 

自組裝IR-780（光敏劑）與CB-839（GLS抑制劑）形成納米核心（IRCB）。  

 

包裹AGS胃癌細胞膜（IRCB@M）實現同源靶向和免疫逃逸。  

機制驗證：  

 

體外：檢測GLS活性、氧消耗、還原物質（NADPH/GSH）水平及ROS生成（圖2-4）。  

 

體內：通過近紅外成像評估腫瘤靶向性，測量腫瘤體積/重量驗證療效（圖5）。  

療效與安全性：  

 

評估PDT對腫瘤生長的抑制（CCK-8、活/死細胞染色）。  

 

 

通過血液生化及器官H&E染色驗證生物安全性（圖6）。  

 

四、測量數據及研究意義

GLS活性抑制（圖2C-D）  

數據：IRCB@M處理6小時后，GLS活性降至對照組的40%（p<0.0001）。  

 

意義：證實CB-839有效阻斷谷氨酰胺代謝，為后續缺氧緩解和還原物質減少奠定基礎。  

缺氧緩解與氧消耗降低（圖2G-H）  

 

數據：  

 

溶解氧電極顯示IRCB@M組氧消耗率降低50%（vs. PBS組）。  

 

HIF-1α表達下降70%（免疫熒光染色）。  

 

意義：抑制GLS減少線粒體耗氧，緩解TME缺氧，增強PDT的氧依賴性ROS生成。  

還原物質水平下降（圖3B-D）  

 

數據：  

 

NADP?/NADPH比率增加2.5倍。  

 

GSH/GSSG比率下降60%，總谷胱甘肽減少45%。  

 

意義：削弱腫瘤抗氧化防御系統，延長ROS半衰期并增強細胞毒性。  

ROS生成與細胞殺傷（圖4C-F）  

 

數據：  

 

IRCB@M+激光組ROS熒光強度為IR-780組的2.3倍（p<0.001）。  

 

缺氧條件下細胞存活率降至20%（vs. 57.6% in IR-780組）。  

 

意義：雙重機制顯著提升PDT效率，尤其在缺氧環境中。  

體內抗腫瘤效果（圖5B-C）  

 

數據：IRCB@M+激光組腫瘤體積縮小85%，重量減少80%（vs. PBS組）。  

 

意義：同源靶向納米顆粒實現高效腫瘤抑制，且無體重下降（圖5D）。  

 

五、丹麥Unisense電極測量數據的研究意義

 

檢測目標：  

實時溶解氧監測：使用Unisense氧微電極（OX-NP）在封閉系統中動態追蹤細胞培養液的氧分壓變化（圖2G）。  

 

關鍵發現與意義：  

量化氧節約效應：  

 

IRCB@M處理組氧消耗速率顯著低于對照組（斜率下降50%），直接證明GLS阻斷減少線粒體呼吸耗氧。  

 

意義：為“代謝干預緩解缺氧”提供實時動力學證據，克服傳統終點檢測的局限性。  

驗證代謝干預效果：  

 

對比單藥（CB-839）與納米顆粒（IRCB@M），后者因增強細胞攝取進一步降低氧消耗率。  

 

意義：凸顯納米載體提升藥物遞送效率的優勢。  

技術優勢：  

 

高時空分辨率：每秒記錄氧分壓，捕捉藥物添加后的瞬時變化（如CB-839注入后氧下降速率驟減）。  

 

封閉系統模擬：精準模擬腫瘤毛細血管的擴散受限環境，反映真實TME中氧動態。  

 

意義：為優化PDT增敏策略提供可靠工具，指導臨床轉化。  

 

六、結論

雙機制協同增效：  

 

GLS阻斷通過減少耗氧（緩解缺氧）和降低NADPH/GSH（削弱抗氧化）雙重途徑放大PDT療效。  

 

體外ROS生成提升130%，體內腫瘤完全抑制率達80%。  

靶向遞送系統：  

 

腫瘤細胞膜包裹增強同源靶向，腫瘤富集效率提高1.5倍（近紅外成像）。  

臨床轉化潛力：  

 

血液生化及器官病理顯示無顯著毒性（圖6），具備良好生物安全性。