Angiotensin II-mediated hippocampal hypoperfusion and vascular dysfunction contribute to vascular cognitive impairment in aged hypertensive rats

血管緊張素 II 介導的海馬灌注不足和血管功能障礙導致老年高血壓大鼠血管性認知障礙

期刊：Alzheimer's & Dementia  

來源：Wiley Online Library (DOI: https://doi.org/10.1002/alz.13491)  

 

摘要核心內容

 

本研究探討慢性高血壓如何通過血管緊張素II（Ang II）介導的海馬血管功能障礙和低灌注，導致血管性認知障礙（VCI）。通過雄性自發性高血壓大鼠（SHR）模型，研究發現：  

記憶功能隨年齡衰退：老年SHR（14-15月齡）表現出海馬依賴性長期記憶障礙（圖1A）。  

 

海馬低灌注：老年SHR海馬血流減少約50%（圖2B）。  

 

血管功能障礙：海馬小動脈（HA）內皮依賴性舒張功能受損，肌源性緊張度增加（圖3C），神經血管耦合（NVC）反應減弱（圖5B, 圖6B）。  

 

關鍵機制：血管緊張素II信號通路是核心驅動因素——ACE抑制劑卡托普利（captopril）恢復海馬血流、改善血管功能并挽救記憶，而抗氧化劑阿魏酸（apocynin）無效。  

 

研究目的

 

探究慢性高血壓和衰老如何協同損害海馬血管功能，闡明Ang II信號和氧化應激在高血壓誘導的VCI中的作用，驗證靶向海馬血管的治療策略。  

 

研究思路

 

模型與分組：  

 

使用雄性SHR（高血壓模型）和Wistar大鼠（正常血壓對照），分青年（4-5月）、中年（8-9月）、老年（14-15月）組。  

 

老年SHR干預組：卡托普利（ACE抑制劑）或阿魏酸（抗氧化劑）慢性治療。  

行為學評估：  

 

長期記憶：新物體識別（NOR）測試（海馬依賴）。  

 

工作記憶：Y迷宮測試（海馬-前額葉皮層依賴）。  

海馬血流監測：  

 

丹麥Unisense微電極技術：氫氣清除法實時測量海馬CA1區絕對血流量（圖2A）。  

血管功能分析：  

 

離體海馬小動脈（HA）壓力肌動描記術：評估肌源性緊張度、內皮依賴性舒張（SKCa/IKCa通道功能）及NVC反應（腺苷/一氧化氮響應）。  

機制驗證：  

 

對比卡托普利（抑制Ang II生成）與阿魏酸（清除活性氧）的干預效果。  

 

測量數據及其意義

 

（1）行為學數據（圖1）

 

數據：老年SHR的NOR識別指數顯著降低（p<0.01），卡托普利和阿魏酸部分挽救長期記憶（圖1A）；Y迷宮工作記憶在SHR中持續受損且治療無效（圖1B）。  

 

意義：高血壓選擇性損害海馬依賴性長期記憶，Ang II和氧化應激是潛在靶點。  

 

（2）海馬血流數據（圖2）

數據：老年SHR海馬血流減少50%（vs. 青年SHR, p<0.01），卡托普利完全恢復血流，阿魏酸無效（圖2B）。  

 

意義：海馬低灌注與記憶障礙直接相關，Ang II是核心驅動因素。  

 

（3）血管功能數據（圖3-6）

肌源性緊張度：老年SHR的HA肌源性緊張度升高（圖3C），卡托普利和阿魏酸均改善（p<0.05）。  

 

內皮功能：  

 

SKCa/IKCa通道功能（NS309響應）：老年SHR反應右移（EC50升高，表2），卡托普利完全恢復（圖4A）。  

 

NVC反應：腺苷（圖5B）和一氧化氮（圖6B）介導的舒張在SHR中受損，兩種治療均改善。  

 

 

 

意義：高血壓導致HA內皮功能障礙和NVC受損，Ang II和氧化應激均參與，但僅Ang II抑制改善灌注。  

 

（4）生理參數（表1）

數據：卡托普利降低血壓（97±5 mmHg vs. 136±3 mmHg），阿魏酸無效。  

 

意義：血流改善與血壓降低部分相關，但血管功能修復是關鍵。  

 

結論

 

海馬血管功能障礙是VCI核心機制：高血壓和衰老協同導致HA內皮功能障礙、肌源性緊張度增加及NVC受損，引發海馬低灌注和記憶衰退。  

 

Ang II信號是主導因素：卡托普利通過抑制Ang II恢復HA功能、海馬灌注和長期記憶，證實Ang II通路的核心作用。  

 

氧化應激次要角色：阿魏酸改善血管功能但不恢復灌注或記憶，提示氧化應激非獨立驅動因素。  

 

丹麥Unisense微電極數據的詳細解讀

 

測量原理與技術優勢

方法：使用Unisense氫微電極（50μm尖端）植入海馬CA1區（圖2A），實時監測組織氫清除動力學（圖2A示蹤圖）。  

 

計算公式：絕對血流量（mL/100g/min）=（0.693 × 100g × 60s） / t?/?（半衰期）。  

 

優勢：高時空分辨率，直接量化局部組織灌注，避免間接推算誤差。  

 

關鍵結果（圖2B）

老年SHR海馬血流降至青年組的50%（p<0.01），卡托普利完全恢復至青年水平，阿魏酸組無改善。  

 

意義：  

首次量化高血壓衰老模型的海馬低灌注：提供VCI的直接生理證據。  

 

明確Ang II的核心作用：血流恢復僅見于Ang II抑制（卡托普利），排除單純血壓降低的影響（阿魏酸降壓無效但血流未恢復）。  

 

指導治療策略：Unisense數據證實靶向Ang II可逆轉海馬低灌注，為ACE抑制劑用于VCI預防提供機制支撐。  

 

研究價值

技術層面：Unisense微電極實現深部腦區（海馬）血流動態監測，突破傳統技術限制。  

 

臨床轉化：為ACE抑制劑延緩高血壓相關認知衰退提供實驗依據，強調保護海馬血管的重要性。  

 

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總結：本研究通過整合行為學、血流動力學和血管功能分析，闡明Ang II介導的海馬血管功能障礙是高血壓VCI的關鍵機制。丹麥Unisense微電極技術為核心發現（低灌注及恢復）提供精準定量證據，凸顯其在腦血管研究中的獨特價值。