A strategy of local hydrogen capture and catalytic hydrogenation for enhanced therapy of chronic liver diseases  

局部氫捕獲和催化氫化策略對慢性肝病的強化治療

期刊：Theranostics  

年份：2023  

DOI：10.7150/thno.80494  

 

摘要核心內容

 

本研究提出一種“局部捕氫催化氫化”新策略，用于增強慢性肝病（CLD）的氫分子（H?）治療。通過靜脈注射鈀納米顆粒（Pd NPs）靶向富集于肝臟，再結合每日吸入4%氫氣，使Pd NPs在肝內捕獲并儲存H?形成Pd氫化物（PdH），持續催化清除羥基自由基（·OH）。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，該策略顯著改善脂質代謝和全身炎癥，且Pd可通過谷胱甘肽（GSH）加速排泄。  

 

研究目的

解決H?療法的局限性：傳統H?給藥（如富氫水/吸入）因低溶解度和全身擴散導致肝內累積劑量不足。  

 

驗證新策略可行性：利用Pd NPs的肝靶向蓄積、H?捕獲存儲及催化·OH氫化能力（·OH + H? → H?O），實現肝部局部高效抗炎。  

 

研究思路

材料設計：合成30 nm水合粒徑的立方體Pd NPs（圖2A-C），驗證其捕氫（圖2D-F）和催化氫化能力（圖2G-I）。  

 

體內驗證：  

 

肝靶向蓄積：靜脈注射Pd NPs后，42.7% ID/g蓄積于肝（圖3A）。  

 

局部捕氫：吸入H?后，肝內H?濃度提升3倍（微電極監測，圖3B）。  

 

催化·OH清除：肝內·OH水平顯著降低（圖3C）。  

疾病模型治療：  

 

輕度NASH預防：PdH注射 + 每日H?吸入（16周），改善血脂（圖4B-C）、炎癥（圖4D-F）及脂肪變性（圖4G）。  

 

中度NASH治療：相同策略（8周）減輕纖維化（圖5F），抑制炎癥因子（IL-1β、TNF-α等）（圖5B-D）。  

機制與安全性：轉錄組分析揭示抗炎/代謝調控通路（圖7），GSH加速Pd排泄（圖6C）。  

 

關鍵數據及其意義

肝靶向蓄積（圖3A）

 

數據：注射24小時后，42.7% ID/g Pd蓄積于肝，14天后仍存留24.4%。  

 

意義：為局部捕氫催化提供物質基礎。  

局部捕氫（圖3B）

 

數據：Unisense微電極監測顯示，Pd組肝內H?濃度比單純吸氫組高3倍，且維持時間延長20分鐘。  

 

意義：證實Pd NPs高效捕獲并存儲H?。  

·OH清除（圖3C）

 

數據：Pd + H?組肝內·OH水平比H?組降低50%（p < 0.05）。  

 

意義：催化氫化機制有效中和氧化應激。  

治療效益（圖4, 圖5）

 

輕度NASH：聯合治療顯著降低肝臟膽固醇（圖4B）、甘油三酯（圖4C）及炎癥因子（IL-1β、TNF-α等）（圖4D-F）。  

 

中度NASH：抑制肝纖維化（圖5F），下調α-SMA（纖維化標志物）和CD68（巨噬細胞浸潤）（圖5E）。  

 

安全性（圖6）

 

數據：GSH注射加速Pd排泄，12周后肝殘留率降至3%（對照組24.4%）。  

 

意義：解決納米材料長期滯留風險。  

 

結論

核心機制：Pd NPs通過“肝靶向蓄積 → 捕氫儲存 → 催化·OH氫化”三重作用增強H?療效。  

 

治療效益：顯著改善NASH脂質代謝、炎癥及纖維化，效果優于單一H?療法。  

 

臨床潛力：安全（H?/Pd生物相容性高）、成本低（單次注射Pd + 每日吸氫），為CLD提供新策略。  

 

丹麥Unisense微電極的應用意義

 

技術原理

傳感器類型：Clark型氫微電極（Unisense, Denmark），基于電化學還原反應（H? → 2H? + 2e?）實時檢測H?濃度。  

 

操作流程：麻醉小鼠開腹暴露肝臟，電極插入肝組織1 mm深度（圖3B插圖），連續記錄H?分壓（ppm）。  

 

研究價值

原位動態監測：  

 

直接量化肝內H?濃度變化（圖3B），突破傳統離體檢測局限。  

 

證實Pd NPs將肝內H?滯留時間從20分鐘延長至>60分鐘，為治療時間窗設計提供依據。  

機制驗證關鍵：  

 

明確Pd NPs的局部捕氫效率（濃度提升3倍），支撐“納米材料增強H?遞送”理論。  

 

結合·OH檢測（圖3C），建立“捕氫–催化–抗氧化”完整證據鏈。  

轉化醫學優勢：  

 

高時空分辨率（1 Hz采樣）揭示H?藥代動力學，指導臨床吸入方案優化。  

 

為其他氣體療法（如CO、H?S）提供原位監測范式。  

 

總結

 

Unisense微電極是本研究機制驗證的核心工具，其原位、實時、定量特性為“局部捕氫催化”策略提供了不可替代的實驗證據，推動納米材料增強氣體療法從概念走向臨床。