Antitumor effects of Endostar (rh-endostatin) combined with gemcitabine in different administration sequences to treat Lewis lung carcinoma  

恩度（rh-內皮抑素）聯合吉西他濱不同給藥順序治療Lewis肺癌的抗腫瘤作用

期刊：Cancer Management and Research, , 3469-3479

發表年份：2019  

 

摘要內容

 

本研究探討了重組人血管內皮抑制素（Endostar）與吉西他濱（gemcitabine）不同給藥時序對Lewis肺癌小鼠模型的抗腫瘤效果。研究通過監測腫瘤生長、缺氧狀態、血管內皮生長因子（VEGF）表達、血管周細胞覆蓋（α-SMA標記）及細胞周期分布，發現Endostar與吉西他濱同步給藥（ES+GEM組）顯著抑制腫瘤生長，改善腫瘤缺氧，降低VEGF表達，增強血管正常化，并誘導細胞周期阻滯于G0/G1期，療效優于單藥或序貫給藥。  

 

研究目的

優化聯合治療時序：明確Endostar（抗血管生成藥物）與吉西他濱（化療藥物）的最佳給藥順序（同步或序貫）。  

 

機制驗證：  

 

評估Endostar對腫瘤血管正常化（改善缺氧、增加周細胞覆蓋）的影響；  

 

探究聯合治療對腫瘤細胞周期分布及VEGF表達的影響。  

 

研究思路

模型建立：  

 

構建Lewis肺癌小鼠移植瘤模型（C57BL/6雌鼠，皮下接種Lewis肺癌細胞）。  

分組設計（圖1）：  

 

圖1、治療方案。

 

對照組（無治療）、Endostar單藥組（ES）、吉西他濱單藥組（GEM）；  

 

序貫組：Endostar先給后吉西他濱（ES/GEM）、吉西他濱先給后Endostar（GEM/ES）；  

 

同步組：Endostar與吉西他濱同時給藥（ES+GEM）。  

 

多指標檢測：  

 

腫瘤體積/重量（圖2A-C，表1）；  

 

腫瘤缺氧：丹麥Unisense氧微電極動態監測氧分壓（PO?）；  

 

代謝活性：1?F-FDG PET/CT掃描；  

 

血管標志物：免疫組化檢測VEGF和α-SMA；  

 

細胞周期：流式細胞術分析。  

 

測量數據及其研究意義

腫瘤體積與重量（圖2A-C，表1）：  

 

數據：ES+GEM組腫瘤體積最小（1758.67 mm3，對照組4767.43 mm3），重量最輕（1.91 g，對照組5.82 g）。  

 

意義：同步給藥顯著抑制腫瘤生長，療效優于單藥或序貫給藥（P<0.05）。  

腫瘤缺氧改善（圖3）：  

 

數據：Unisense電極動態監測顯示，ES+GEM組PO?最高（第5天37.33 mmHg，第15天27.35 mmHg），顯著優于對照組（第5天18.26 mmHg，第15天11.55 mmHg）。  

 

意義：Endostar通過血管正常化改善腫瘤缺氧，為化療增效提供有利微環境。  

代謝活性（1?F-FDG PET/CT）（圖4）：  

 

數據：ES+GEM組SUVmax值最低（1.73），顯著低于對照組（4.2）和單藥組（ES組3.83，GEM組3.4）。  

 

意義：低SUVmax反映腫瘤代謝活性下降，提示聯合治療有效抑制腫瘤糖酵解。  

血管標志物表達（圖6-7）：  

 

VEGF下調（圖6）：ES+GEM組VEGF陽性細胞比例最低（27.18%，對照組91.35%）。  

 

α-SMA上調（圖7）：ES+GEM組α-SMA陽性血管最多（10.33條/mm2，對照組4.17條/mm2）。  

 

意義：Endostar抑制VEGF促血管生成作用，同時增加周細胞覆蓋（α-SMA），促進血管結構正常化。  

細胞周期分布（圖5）：  

 

數據：ES+GEM組G0/G1期細胞比例最高（59.16%），S期細胞同步增加（39.09%）。  

 

意義：Endostar誘導G0/G1期阻滯，吉西他濱靶向S期，同步給藥協同增強細胞周期阻滯。  

 

丹麥Unisense電極數據的詳細解讀

 

技術原理與優勢

原理：Unisense氧微電極直接穿刺腫瘤組織，實時監測局部氧分壓（PO?）。電極尖端通過電化學反應將O?濃度轉化為電流信號，精度達微米級（圖3）。  

 

動態監測：本研究在治療第5、10、15天多次測量PO?（圖3），捕捉血管正常化的時間窗口。  

 

關鍵數據與生物學意義

缺氧改善的時效性：  

 

Endostar單藥組早期（第5、10天）PO?顯著升高（27.06 mmHg），但第15天回落（15.40 mmHg），提示血管正常化窗口短暫。  

 

ES+GEM組全程維持高PO?（第15天27.35 mmHg），證明同步化療可延長血管正常化窗口（圖3）。  

指導給藥時序優化：  

 

序貫組（ES/GEM、GEM/ES）PO?改善幅度低于同步組（圖3），從機制上解釋為何ES+GEM組抑瘤效果最佳：持續缺氧改善增強吉西他濱遞送與療效。  

臨床轉化價值：  

 

Unisense數據首次證明：Endostar需與化療同步給藥以維持缺氧改善，為臨床方案（如Endostar持續靜脈泵注+化療周期同步）提供實驗依據。  

 

相比間接指標（如HIF-1α IHC），Unisense提供直接、動態的缺氧量化證據，是評估抗血管治療療效的金標準之一。  

 

結論

最佳給藥方案：Endostar與吉西他濱同步給藥（ES+GEM）抑瘤效果最強，機制包括：  

 

顯著改善腫瘤缺氧（PO?↑），延長血管正常化窗口；  

 

協同誘導G0/G1期和S期細胞周期阻滯；  

 

抑制VEGF表達，增強血管周細胞覆蓋（α-SMA↑）。  

抗血管聯合化療的機制：Endostar通過血管正常化改善腫瘤微環境（缺氧↓、血管成熟度↑），增強化療藥物遞送與療效。  

 

臨床意義：本研究為“抗血管生成藥物需與化療同步使用”提供關鍵實驗證據，指導肺癌臨床治療方案優化。