Hydrogen-Generating Magnesium Alloy Seed Strand Sensitizes Solid Tumors to lodine-125 Brachytherapy

產(chǎn)氫鎂合金種子鏈增強實體瘤對碘-125近距離放射治療的敏感性

來源：Adv. Sci. 2024, 2412263

先進科學(xué)


摘要內(nèi)容：

該研究開發(fā)了一種名為AMASS（AZ31鎂合金種子鏈）的新型裝置，由可降解的AZ31鎂合金管（AMAT）與放射性碘-125（12?I）種子交替連接而成。AMASS可通過微創(chuàng)手術(shù)植入腫瘤，在腫瘤微環(huán)境的酸性條件下緩慢釋放氫氣（H?）。體外實驗表明，AMAT降解產(chǎn)生的氫氣能協(xié)同12?I種子的輻射作用，顯著抑制腫瘤細胞增殖、促進凋亡、破壞氧化還原穩(wěn)態(tài)和線粒體膜電位、降低ATP水平并增強DNA損傷。在小鼠異種移植瘤和兔肝腫瘤模型中，AMASS聯(lián)合12?I種子比單獨使用12?I種子療效更優(yōu)，且無顯著副作用。AMASS還能確保輻射劑量均勻分布并簡化植入流程。


研究目的：

解決實體瘤對12?I種子近距離放療的放射抵抗性問題，通過鎂合金降解產(chǎn)生的氫氣增強放療敏感性，同時利用合金管的機械性能優(yōu)化種子空間分布。


研究思路：

材料設(shè)計與表征：制備AZ31鎂合金管（AMAT）并與12?I種子組裝成AMASS，測試其力學(xué)性能（軸向力、彎曲強度等）和pH依賴的降解/產(chǎn)氫特性。


體外機制驗證：


構(gòu)建體外氫放療裝置，驗證AMAT產(chǎn)氫對腫瘤細胞（HepG2、MC38、VX2）的放療增敏作用。


探究氫氣增敏機制：檢測ROS、線粒體膜電位（MMP）、ATP、DNA損傷（γH2AX）及凋亡相關(guān)蛋白表達。

體內(nèi)療效評價：


小鼠皮下瘤模型：植入AMASS后監(jiān)測瘤內(nèi)氫氣濃度、腫瘤體積及組織病理變化。


兔肝腫瘤模型：通過CT和治療計劃系統(tǒng)（TPS）評估AMASS對種子分布均勻性的改善，并分析抑瘤效果及安全性（血常規(guī)、肝腎功能等）。


測量數(shù)據(jù)及研究意義（標(biāo)注來源圖表）：

力學(xué)性能（表1）：


軸向最大力（88.83±6.24 N）、彎曲強度（204.67±13.61 MPa）等參數(shù)證明AMASS具備臨床植入所需的機械強度，防止種子移位。

降解與產(chǎn)氫特性（圖2 如下）：

pH越低（5.6 vs 7.3），AMAT腐蝕越快，產(chǎn)氫速率越高（圖2c-f）。


意義：腫瘤微環(huán)境（pH 6.4–7.0）可激活A(yù)MAT持續(xù)產(chǎn)氫，時間匹配12?I種子療效周期（3–4周）。

體外細胞實驗（圖3-4）：


EdU/CCK-8實驗（圖3a-c 如下）：AMAT+12?I顯著抑制細胞增殖（如MC48細胞72小時存活率降至40%）。

流式細胞術(shù)（圖3d-e 如下）：聯(lián)合處理使MC38細胞凋亡率升至35.2%（單獨12?I為21.3%）。


線粒體功能（圖4b-c）：JC-1染色顯示MMP崩解，ATP水平下降50%。


DNA損傷（圖4d-e）：γH2AX焦點數(shù)增加2倍，Western blot（圖4f）顯示BAX/Bcl-2比值升高，促凋亡通路激活。

小鼠體內(nèi)氫氣監(jiān)測（圖5a-b）：


使用丹麥Unisense氫微電極檢測：植入AMASS的腫瘤內(nèi)氫氣濃度持續(xù)高于對照組，第1/2/3周電壓差分別為475 mV、436 mV、240 mV。


Unisense電極數(shù)據(jù)的核心意義：


直接證實AMAT在體產(chǎn)氫：首次通過原位微電極技術(shù)動態(tài)量化腫瘤內(nèi)氫氣濃度，排除間接推斷誤差。


明確產(chǎn)氫動力學(xué)：電壓差遞減（475→240 mV）反映AMAT隨降解產(chǎn)氫量逐漸下降，與材料3–4周降解周期一致，為療效時間窗提供依據(jù)。


關(guān)聯(lián)療效機制：高氫氣濃度期（第1–2周）與顯著抑瘤效果（圖5c-e）同步，證實氫氣是增敏放療的關(guān)鍵因素。

兔模型臨床轉(zhuǎn)化驗證（圖6 如下）：

CT成像（圖6d如下）：AMASS組種子分布均勻，單獨種子組出現(xiàn)遷移（3周時位移明顯）。

腫瘤體積（圖6e如下）：AMASS組較單獨12?I組縮小50%。

安全性（圖6f-g 如下）：血清鎂離子無升高，主要器官無毒性，證明生物安全性。


結(jié)論：

AMASS兼具力學(xué)支撐與pH響應(yīng)產(chǎn)氫功能，可優(yōu)化12?I種子空間分布并克服腫瘤放射抵抗。


氫氣通過破壞線粒體功能（降低MMP/ATP）和增強輻射DNA損傷（增加γH2AX），協(xié)同提升12?I種子療效。


動物實驗證實AMASS顯著抑制腫瘤生長，且無全身毒性，具備臨床轉(zhuǎn)化潛力。