Biomimetic Nanomedicine Targeting Orchestrated Metabolism Coupled with Regulatory Factors to Disrupt the Metabolic Plasticity of Breast Cancer

靶向調控因子耦合協調代謝的仿生納米藥物破壞乳腺癌代謝可塑性

來源：ACS Nano

美國化學學會納米

摘要內容

摘要提出了一種集成納米藥物（RGFM），通過同時靶向葡萄糖和谷氨酰胺代謝、抑制關鍵調控因子mTOR和HIF-1，并阻斷自噬營養回收，破壞乳腺癌的代謝可塑性。該納米藥物由葡萄糖氧化酶（消耗葡萄糖）、雷帕霉素（抑制谷氨酰胺代謝并干擾mTOR/HIF-1）和硫化鐵（在酸性腫瘤微環境中產生活性氧羥基自由基）組成。實驗表明，該策略可協同耗盡乳腺癌營養池，抑制腫瘤生長和轉移，且對三陰性乳腺癌效果顯著。

研究目的

開發一種靶向乳腺癌代謝可塑性的納米藥物，解決單一營養剝奪療法因代謝補償機制失效的問題，通過同時阻斷葡萄糖/谷氨酰胺代謝、抑制關鍵調控因子（mTOR/HIF-1）及自噬營養回收，實現高效抗腫瘤效果。

研究思路

納米藥物設計：

以葡萄糖氧化酶為載體，通過"展開-折疊"技術包載雷帕霉素（RG）。

表面沉積硫化鐵（RGF），再包裹腫瘤細胞膜（RGFM）增強靶向性（圖2A）。

體外機制驗證：

消耗葡萄糖并產生活性氧（圖2J-K, 圖3E-F）。

抑制mTOR/HIF-1通路，上調SIRT-4抑制谷氨酰胺代謝（圖4A-B）。

促進自噬體形成但阻斷自噬體-溶酶體融合，阻止營養回收（圖5A-H）。

體內療效評估：

驗證腫瘤靶向積累（圖6A-B）及抑瘤效果（圖6C-D）。

比較乳腺癌（4T1）與結腸癌（CT26）的療效差異（圖6E-F）。

分析代謝組學變化（圖8）和關鍵蛋白表達（圖7）。

測量數據及研究意義（標注來源圖/表）

納米材料表征（圖2B-H）：

尺寸（~190 nm）、電位（-25 mV）、球形結構及FeS沉積（TEM/EDS）。

意義：證實納米藥物成功構建，穩定性及酸響應性（pH 6.5釋放Fe2?）支持腫瘤靶向遞送。

生物活性驗證（圖2J-K, 圖3E-F）：

葡萄糖氧化酶活性（H?O?生成及氧消耗，Unisense氧電極測量）。

羥基自由基（HPF熒光）。

意義：丹麥Unisense氧電極數據（圖2K）顯示，隨藥物濃度增加，溶解氧從約250 μM降至接近零，直接證明葡萄糖氧化酶有效消耗腫瘤微環境氧氣，創造缺氧條件并啟動后續Fenton反應。

細胞機制（圖3-5）：

細胞攝?。▓D3A-D）、凋亡（圖5K-L）及關鍵蛋白（LC3-II/p62, SIRT-4/HIF-1α）。

意義：RGFM促進自噬體積累（LC3-II↑）但阻斷降解（p62不變），誘導凋亡（caspase-3/8激活）。

體內療效（圖6-7）：

腫瘤靶向積累（圖6A-B）、抑瘤率81.05%（圖6C-D）、轉移抑制（圖6H）。

意義：膜包被提升腫瘤蓄積，雙重代謝阻斷顯著抑制三陰性乳腺癌生長。

組學分析（圖4C-E, 圖8, 圖9）：

轉錄組（下調elf3/sgk2等代謝基因，圖4C）。

代謝組（葡萄糖/谷氨酰胺通路紊亂，圖8C）。

意義：乳腺癌比結腸癌更依賴mTOR/HIF-1（圖9A-D），解釋療效差異。

結論

成功構建仿生納米藥物RGFM，實現葡萄糖氧化酶高效負載（93.3%）及腫瘤靶向遞送。

通過三重機制協同抗腫瘤：

葡萄糖氧化酶消耗葡萄糖/氧氣；

雷帕霉素抑制谷氨酰胺代謝并阻斷mTOR/HIF-1反饋；

FeS介導羥基自由基破壞自噬營養回收。

該策略顯著抑制三陰性乳腺癌（4T1/MDA-MB-231）生長和轉移（抑瘤率81.05%），但對結腸癌效果較弱，因乳腺癌更依賴mTOR/HIF-1調控代謝可塑性。

臨床潛力：為靶向代謝的三陰性乳腺癌治療提供新策略。