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來源：Antioxidants 2024, 13, 1397
摘要核心內容
問題：兒童癌癥幸存者（CCS）雖生存率提高，但面臨早衰風險，與化療/放療的長期效應相關。
發現：CCS的單核細胞（MNCs）存在抗氧化防御受損（谷胱甘肽通路酶活性降低）和氧化損傷累積（脂質、DNA、蛋白質損傷），類似老年人水平。機制上由Nrf2表達下調驅動。
干預：N-乙酰半胱氨酸（NAC）處理可提升Nrf2表達，修復抗氧化防御，減少氧化損傷，改善線粒體功能。
意義：靶向氧化還原失衡或可改善CCS長期健康。
研究目的
探究CCS早衰的分子機制，重點驗證氧化應激-抗氧化系統失衡是否為核心驅動因素，并評估NAC干預的潛在治療價值。
研究思路
樣本分組：
實驗組：149例CCS（1-40歲，實體瘤/血液瘤治愈≥1年）。
對照組：70例年齡匹配健康人 + 66例老年人（41-96歲）（詳見表1）。
檢測指標：
線粒體功能（氧化磷酸化效率、ROS產生）。
氧化損傷標志物（脂質、DNA、蛋白質）。
抗氧化分子（NADPH、GSH）及關鍵酶活性/表達。
Nrf2/KEAP1通路調控機制。
干預實驗：NAC處理CCS-MNCs，評估上述指標的可逆性。
統計方法：非參數檢驗（Mann-Whitney U test），GraphPad Prism分析。
關鍵測量數據及意義（附圖表來源）
1. 線粒體功能障礙與氧化損傷
數據：
P/O比值↓（氧化磷酸化效率）：CCS組≈1（健康年輕組≈2.5），與>60歲老人相當（圖1A）。
ROS產生↑：CCS組顯著高于年輕組，達>60歲水平（圖1B）。
氧化損傷累積：MDA、4-HNE（脂質）、8-OHdG（DNA）、硝基酪氨酸（蛋白質）均升高（圖1C-F）。
意義：證實CCS存在能量代謝缺陷和氧化應激累積，與早衰表型直接相關。
2. 抗氧化防御系統缺陷
數據：
NADPH/NADP↓、GSH/GSSG↓（圖2B, D）。
關鍵酶活性↓：G6PD、H6PD（NADPH生成）、GR、GPx（谷胱甘肽代謝）、SOD、CAT（圖3A-D, 圖4A-B）。
酶表達量↓：Western blot顯示G6PD、H6PD、GR、GPx、SOD1/2、CAT蛋白減少（圖3E-I, 圖4C-F）。
意義：抗氧化能力全面下降，導致氧化損傷無法清除。
3. Nrf2通路失調
數據：
Nrf2蛋白表達↓（圖5A-B），KEAP1無變化（圖5C）。
意義：Nrf2作為抗氧化基因的主調控因子，其下調是抗氧化防御缺陷的核心機制。
4. NAC干預效果
數據：
Nrf2表達↑ → 抗氧化酶表達/活性恢復（圖6, 圖7A-F）。
ROS↓、P/O比值↑、氧化損傷標志物↓（圖7G-L）。
意義：證實靶向Nrf2通路可逆轉CCS的氧化還原失衡。
Unisense電極測量數據的詳細解讀
檢測指標：氧消耗速率（OCR）
方法（2.4節）：
使用丹麥Unisense氧電極，在37°C密閉磁力攪拌反應腔中，測量200,000個透化MNCs的實時耗氧量。底物為丙酮酸+蘋果酸（激活線粒體呼吸鏈）。
關鍵結果（圖1A, 圖7H）：
CCS組OCR正常，但ATP合成效率低（P/O比值↓），表明呼吸鏈與ATP合成解偶聯。
NAC處理后P/O比值回升，提示線粒體功能修復。
研究意義：
精準量化代謝缺陷：Unisense電極提供高分辨率OCR數據，直接證明CCS線粒體存在解偶聯（電子傳遞未有效轉化為ATP，導致能量浪費和ROS泄漏）。
機制關聯：解偶聯是ROS過度產生的主因（圖1B），為氧化損傷提供源頭證據。
治療驗證：NAC干預后OCR維持但ATP合成效率提升（P/O↑），表明代謝功能可逆，為臨床干預提供依據。
結論
核心機制：CCS早衰與Nrf2下調→抗氧化防御缺陷→氧化損傷累積直接相關，獨立于癌癥類型或治療時間。
線粒體作用：氧化磷酸化解偶聯（Unisense電極證實）是ROS過度產生的關鍵原因。
治療潛力：NAC通過激活Nrf2通路，修復抗氧化防御并改善線粒體功能，或可延緩CCS早衰進程。
臨床意義：靶向氧化還原失衡（如Nrf2激活劑）是改善CCS長期生存質量的新策略。