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來源：Nature Communications | (2024) 15:8947
摘要核心內容
創新點：開發了一種氣動微針貼片，利用活體產氣腸桿菌（Enterobacter aerogenes）作為“微生物微引擎”，通過產生氣體主動推動藥物進入深層組織（而非傳統微針的被動擴散）。
關鍵機制：微生物發酵葡萄糖產生氣體（含6.15% H?），形成推進力，使藥物穿透深度增加200%以上（達1000 μm）。
可控性：通過調節葡萄糖濃度精確控制產氣速率與藥物遞送過程。
應用驗證：在銀屑病動物模型中，成功遞送骨化三醇（calcitriol）至皮下組織，顯著緩解癥狀。
研究目的
解決傳統可溶性微針的局限性：
被動擴散不可控：藥物滲透深度受限，難以治療皮膚增厚或深層病變（如銀屑病）。
外部控制不便：現有磁控、光控等技術操作復雜且成本高。
材料產氣缺陷：無機材料產氣量低、持續時間短、殘留物存在安全隱患。
研究思路
微生物選擇：
選用產氣腸桿菌（E.A.），因其能發酵葡萄糖產氣（H?為主），且安全（人體常駐菌）、溫敏范圍廣（15–40°C）。
微針設計：
雙層結構（圖1a, 圖5a）：
外層：負載藥物（骨化三醇/羅丹明B）的PVA（聚乙烯醇）。
內層：封裝E.A.和葡萄糖的PEGDA（聚乙二醇二丙烯酸酯）基質。
固化工藝：真空注模+紫外固化（5秒），確保微生物活性（圖3b）。
作用機制：
微針刺入皮膚后，E.A.利用葡萄糖持續產氣 → 氣體壓力推動外層藥物溶解并深入組織（圖1b, 圖6e）。
可控性驗證：通過調節葡萄糖濃度（0–30 mg/mL）調控產氣速率與藥物滲透深度。
關鍵測量數據及研究意義
1. 微生物產氣性能（圖2）
數據：
氣相色譜分析：氣體含6.15% H?（圖2b）。
最佳產氣條件：葡萄糖濃度20 mg/mL時，12小時產氣28.7 mL，最大速率1.65 mL/s（圖2h–l）。
推力測試：可推動4g瓊脂塊位移12 mm（最大推力0.04 N）（圖2f,g）。
意義：
證實E.A.可作為高效、可控的“生物微引擎”，為藥物主動遞送提供動力基礎。
2. 微針制備與微生物活性（圖3）
數據：
UV固化5秒對微生物活性影響極小（圖3b）。
熒光染色（DMAO/EthD-III）顯示 >95%微生物存活（圖3f–h）。
微針機械強度（穿刺力≈0.6N）滿足透皮需求（圖3d）。
意義：
驗證微針制備工藝可行性及微生物在固化后仍保持活性，確保持續產氣能力。
3. 氣體滲透深度（圖4）
數據（使用丹麥Unisense微電極系統）：
皮下H?濃度監測（圖4e–g）：
在100–1000 μm深度實時檢測H?濃度變化。
氣體可穿透5 mm厚豬皮，且在深層組織（>500 μm）持續存在（圖4d）。
產氣速率峰值出現在接種后5–6小時（與藥物擴散延遲1–2小時相關）（圖6d）。
Unisense電極數據的核心意義：
直接證明氣體在組織中的動態擴散：通過原位監測H?濃度，量化氣體穿透深度（達1000 μm），為“氣體推動藥物”機制提供實驗依據。
關聯藥物遞送控制：氣體濃度變化曲線（圖4f,g）與藥物擴散深度（圖5e, 圖6b,c）高度相關，證實通過葡萄糖濃度可編程控制遞送過程。
4. 藥物遞送性能（圖5）
數據：
羅丹明B釋放實驗：微生物微針（RMM-MNs）釋放速率顯著高于傳統微針（R-MNs）（圖5c）。
豬皮滲透深度：30 mg/mL葡萄糖組達900 μm（傳統微針<400 μm）（圖5d,e）。
動物實驗：CMM-MNs組皮下骨化三醇濃度顯著高于對照組（圖5g,h）。
意義：
微生物微針將藥物遞送深度提升至傳統微針的2倍以上，突破擴散限制。
5. 銀屑病治療療效（圖7,8）
數據：
PASI評分：CMM-MNs組癥狀改善最快（圖7b）。
炎癥因子（IL-17A/F, IL-22等）：CMM-MNs組顯著低于對照組（圖7c–h, 圖8e–j）。
意外發現：單獨微生物微針（MM-MNs）通過H?抗炎作用減輕癥狀（圖7c–i）。
意義：
證實技術對深層炎癥疾病的有效性，且H?協同增強抗炎效果。
核心結論
成功開發活微生物微針系統：
微生物在微針內保持活性，通過發酵葡萄糖持續產氣（H?為主），形成可控推進力（0.04 N）。
突破藥物遞送深度限制：
藥物穿透深度達1000 μm（傳統微針的200%以上），且通過葡萄糖濃度精準調控。
治療銀屑病高效：
在動物模型中顯著改善癥狀（PASI評分↓，炎癥因子↓），并發現H?的輔助抗炎作用。
安全性：
微生物被限制在PEGDA基質內，不接觸組織；無顯著肝/腎毒性（附圖S20）。
研究價值與展望
創新性：首次將活微生物作為“生物微引擎”整合至微針，實現主動可控的藥物遞送。
應用潛力：適用于需深層給藥的疾病（如銀屑病、腫瘤），并為蛋白/細胞療法遞送提供新思路。
未來方向：
探索不同微生物（產H?S/NO等治療性氣體）。
結合微環境響應設計（如葡萄糖濃度反饋調控胰島素釋放）。
建立氣體-藥物擴散的數學模型優化設計。
總結：該研究通過巧妙的“微生物微引擎”設計，解決了微針藥物遞送深度不足的關鍵問題，為可控透皮給藥提供了突破性方案，兼具創新性、可控性與治療有效性。