Radiotherapy activates picolinium prodrugs in tumours

2024-放療在腫瘤中激活 picolinium 前藥

來源：Nature Chemistry(2024)，doi:10.1038/s41557-024-01501-4

 

1.摘要核心內容

本文提出了一種基于放療激活的吡啶鎓前藥（NAP）系統，通過結合光誘導電子轉移（PET）化學與放療技術，開發了一種新型的輻射可移除保護基團。該保護基團（NAP）在放療產生的水合電子（e?aq）作用下高效釋放功能分子（如熒光染料或毒素），并成功應用于抗體藥物偶聯物（ADC）。實驗表明，NAP在放療下的釋放效率優于現有保護基團，且設計的ADC在細胞和荷瘤小鼠中展現出顯著的抗腫瘤效果，為下一代ADC的開發提供了新思路。

 

研究目的

核心目標：開發一種高效、廣譜的放療激活前藥策略，解決現有放療激活前藥效率低、化學選擇性差的問題。

科學問題：如何利用放療誘導的水合電子（e?aq）實現腫瘤內藥物的精準釋放，并驗證其在ADC中的應用潛力？

 

研究思路

1. 保護基篩選：通過合成不同取代位點和電荷的吡啶衍生物（化合物1-9），篩選出對e?aq響應最敏感的N-烷基-4-吡啶鎓（NAP）（圖2）。

 

2. 機制驗證：結合理論計算和實驗（如自由基捕獲、UPLC-MS分析），揭示NAP通過捕獲e?aq觸發C-O鍵斷裂釋放功能分子的機制（圖2e-f，Extended Data Fig.1）。

 

 

3.應用開發：

熒光探針驗證：設計NAPC-AMC和NAPC-MeRho探針，驗證其在細胞和腫瘤中的放療激活釋放（圖3-4）。

 

ADC構建：將NAP保護基整合到靶向FAP的ADC中（sibrotuzumab-NAPC-MMAE），通過放療激活釋放毒素MMAE（圖5-6）。

 

4. 體內外驗證：通過細胞毒性實驗、荷瘤小鼠模型和PET成像，評估ADC的穩定性、藥物釋放效率和抗腫瘤效果（圖5-6）。

 

 

測量數據及意義

 

 

結論

1.NAP的高效性：NAP保護基通過捕獲e?aq實現高效藥物釋放，其釋放效率（G值137 nM Gy?1）接近理論極限，優于現有保護基。

2.ADC應用成功：設計的NAPC-ADC在荷瘤小鼠中實現MMAE的精準釋放，顯著抑制腫瘤生長且無顯著毒性。

3.臨床潛力：該策略為開發放療激活的下一代ADC提供了化學基礎，尤其適用于難切除腫瘤的聯合治療。

 

Unisense電極數據的意義

 

實驗條件驗證：

Unisense OX-50電極用于實時監測細胞和腫瘤微環境中的氧濃度，確認實驗在缺氧條件（1%O?）下進行，模擬實體瘤的生理環境（Methods部分）。

研究意義：

1.機制驗證：缺氧環境減少氧自由基干擾，確保e?aq主導NAP的還原反應，支持放療激活的化學機制。

2.臨床相關性：實體瘤普遍缺氧，Unisense數據證明該策略在真實腫瘤微環境中的可行性，增強轉化潛力。